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  復(fù)旦腫瘤醫(yī)院公布更全面的多組學(xué)HER2低表達(dá)乳腺癌數(shù)據(jù)集
  
  2023-08-25 來(lái)源：澎湃新聞
  
  
  
  這項(xiàng)研究提供了一個(gè)全面的多組學(xué)HER2低表達(dá)乳腺癌數(shù)據(jù)集，并表明HER2低表達(dá)乳腺癌的獨(dú)特性質(zhì)、患者間異質(zhì)性以及種族和民族差異取決于激素受體狀態(tài)，這些特征在激素受體陰性亞組中更為明顯，并強(qiáng)調(diào)需要對(duì)激素受體狀態(tài)和分子亞型進(jìn)行更精確的分層。此外，研究人員還揭示了潛在的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，并提出了一些HER2低表達(dá)乳腺癌的可能治療靶點(diǎn)。
  
  在2022年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，跨國(guó)藥企阿斯利康（AZN.US）和第一三共（4568.TYO）公布了DESTINY-Breast04的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）——德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，英文商品名：Enhertu）在HER2低表達(dá)（HER2-low）乳腺癌的治療中顯示出有效性和安全性，與化療患者相比，重度預(yù)處理的晚期HER2低表達(dá)乳腺癌患者的生存率顯著提高。這一結(jié)果改寫了乳腺癌的分類，全場(chǎng)起立為之鼓掌。
  
  2023年7月12日，德曲妥珠單抗獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，適用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)成人乳腺癌患者。
  
  美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳學(xué)博士周葉斌曾在澎湃科技撰文表示：“Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠單抗）讓HER2靶向藥適用人群從原來(lái)的不到20%的HER2陽(yáng)性人群，一下子增加到了一半以上的乳腺癌患者?！?/span>
  
  然而，HER2低表達(dá)乳腺癌的分子異質(zhì)性和獨(dú)特特征，特別是在中國(guó)人群中的特征，尚不清楚。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏、江一舟團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)由434名中國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌患者（433名女性和1名男性）組成的隊(duì)列，并整合了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組學(xué)分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在激素受體（HR，包括雌激素受體和孕激素受體）陰性亞組中，HER2低表達(dá)乳腺癌與HER2零表達(dá)（HER2-0）乳腺癌的區(qū)別更明顯。在這項(xiàng)研究中，他們揭示了HER2低表達(dá)乳腺癌的異質(zhì)性，并強(qiáng)調(diào)需要對(duì)激素受體狀態(tài)和分子亞型進(jìn)行更精確的分層。
  
  相關(guān)論文于當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月22日在線發(fā)表于國(guó)際知名期刊《自然-通訊》（Nature Communications），題為“Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer”，這也是該研究在2022年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)（SABCS）入選亮點(diǎn)討論后的正式見刊。
  
  邵志敏、江一舟團(tuán)隊(duì)論文截圖。
  
  HER2低表達(dá)乳腺癌需更多探索
  
  乳腺癌是全球和中國(guó)女性常見的惡性腫瘤。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示：2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，其中乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬(wàn)。乳腺癌已正式取代肺癌，成為全球一大癌癥。中國(guó)國(guó)家癌癥中心2020年初報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)年中國(guó)女性乳腺癌標(biāo)化發(fā)病率為29.05/10萬(wàn)人，居女性發(fā)病率前列。
  
  根據(jù)激素受體（HR，包括雌激素受體和孕激素受體）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2或ERBB2）狀態(tài)，乳腺癌可以細(xì)分為幾種亞型。2000年，美國(guó)斯坦福大學(xué)的Perou和Sorlie教授首次報(bào)道提出了乳腺癌分子型的概念，將乳腺癌分為四個(gè)亞型：Luminal-A型、Luminal-B型、HER2陽(yáng)性和三陰性。
  
  HER2在乳腺癌的生物學(xué)行為及發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，HER2陽(yáng)性乳腺癌可以通過(guò)抗HER2靶向治療，但它們僅占所有乳腺癌的15-20%。
  
  2023年4月發(fā)表于《中國(guó)癌癥雜志》的《HER2低表達(dá)乳腺癌的靶向治療研究進(jìn)展》一文指出，HER2-低表達(dá)乳腺癌患者占全部類型的45%-55%，其中大多數(shù)仍被診斷為HER2陰性或三陰性乳腺癌。在過(guò)去20年中，更多的HER2低表達(dá)乳腺癌患者，被排除在常規(guī)抗HER2療法的候選患者之外。
  
  ADC是由3種關(guān)鍵成分——抗體、連接頭和細(xì)胞毒性藥物組成的靶向生物藥劑，它將單克隆抗體的特異性與高細(xì)胞毒性藥物的效力相結(jié)合，通過(guò)優(yōu)先將其有效載荷靶向腫瘤部位，從而潛在降低副作用的嚴(yán)重程度，被稱為癌癥治療的“魔法子彈”，已在癌癥藥典中建立了穩(wěn)固的地位。
  
  邵志敏團(tuán)隊(duì)在其論文中表示，ADC熱潮引領(lǐng)者德曲妥珠單抗的DESTINY-Breast04的臨床試驗(yàn)結(jié)果擴(kuò)展了人們對(duì)乳腺癌亞型和治療的認(rèn)識(shí)，也強(qiáng)調(diào)了HER2低表達(dá)乳腺癌亞組患者在未來(lái)實(shí)踐中的重要性。隨著臨床實(shí)踐的發(fā)展，需要對(duì)這一亞組患者進(jìn)行全面和更新的分子描述（超出HER2陽(yáng)性/陰性的二元分類）。
  
  他們還指出，此前有幾項(xiàng)研究試圖確定HER2低表達(dá)乳腺癌的特征，但目前缺乏基于可靠的診斷和全面的多組學(xué)分析的研究。此前研究人員也已經(jīng)觀察到乳腺癌存在明顯的民族和種族差異，且從DESTINY-Breast04試驗(yàn)的亞組分析中可以推斷，HER2-低表達(dá)乳腺癌患者是否會(huì)表現(xiàn)出這些差異尚不清楚。這些未知因素限制了更精確的患者選擇和更好的HER2低表達(dá)乳腺癌患者藥物組合的應(yīng)用。
  
  建立中國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌多組學(xué)隊(duì)列
  
  在此次新發(fā)表的研究中，邵志敏團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)包含434例中國(guó)HER2低表達(dá)乳腺癌的原始多組學(xué)隊(duì)列，全面揭示了HER2-低表達(dá)乳腺癌的分子特征、患者間異質(zhì)性以及種族和民族差異。
  
  在這個(gè)隊(duì)列中，邵志敏團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HER2低表達(dá)乳腺癌的差異可能是由不同的非基底細(xì)胞樣腫瘤富集引起的，基底樣乳腺癌類似于HER2零表達(dá)疾病，非基底樣HER2低表達(dá)乳腺癌類似于HER2陽(yáng)性疾病。這些非基底樣HER2低表達(dá)乳腺癌富含HER2富集亞型和管腔雄激素受體亞型，并具有高頻率的PIK3CA突變、FGFR4/PTK6/ERBB4過(guò)表達(dá)，這為相關(guān)患者提供了潛在的靶點(diǎn)和與ADC的聯(lián)合用藥選擇。
  
  邵志敏團(tuán)隊(duì)還揭示了非基底樣腫瘤獨(dú)特的脂質(zhì)代謝特征，這可能成為潛在的未來(lái)治療策略，如靶向鐵死亡等。其研究結(jié)果進(jìn)一步揭示了HER2低表達(dá)乳腺癌患者在分子水平上潛在的種族和民族差異，這可能會(huì)加深臨床醫(yī)生對(duì)這些患者的理解，促進(jìn)更精準(zhǔn)的治療。
  
  總體而言，這項(xiàng)研究提供了一個(gè)全面的多組學(xué)HER2低表達(dá)乳腺癌數(shù)據(jù)集，并表明HER2低表達(dá)乳腺癌的獨(dú)特性質(zhì)、患者間異質(zhì)性以及種族和民族差異取決于HR狀態(tài)，這些特征在HR陰性亞組中更為明顯。此外，研究人員還揭示了潛在的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，并提出了一些HER2低表達(dá)乳腺癌的可能治療靶點(diǎn)。
  
  邵志敏團(tuán)隊(duì)也在論文中指出了其研究存在的一些局限性。首先，該研究基于單中心回顧性隊(duì)列，在臨床應(yīng)用之前需要進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)。其次，雖然他們精心設(shè)計(jì)并對(duì)所有HER2陰性乳腺癌進(jìn)行了重新評(píng)分，以盡量減少由觀察者間差異和診斷指南變化導(dǎo)致的潛在偏倚，但仍需要更精確或更專業(yè)的診斷系統(tǒng)。
  
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