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  雙免疫+化療方案治療RAS突變晚期結(jié)直腸癌有效率超60%！
  
  2023-08-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，法國(guó)研究者們?cè)凇禢ature Medicine 》發(fā)表了一項(xiàng)臨床I/II期研究成果“First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial”，揭示由PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）+CTLA-4抑制劑（tremelimumab）組成的雙免疫方案+標(biāo)準(zhǔn)化療，一線治療攜帶RAS突變的MSS型晚期CRC客觀緩解率（ORR）高達(dá)64.5%，患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月。
  
  研究背景
  
  轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）的治療主要依賴于化療，通常用于無法切除轉(zhuǎn)移瘤時(shí)的姑息治療。隨著化療和靶向治療的改善，CRC 的中位總生存期（OS）一直在上升。結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性疾病，按其遺傳特征分類，指導(dǎo)預(yù)后和治療CRC的一個(gè)特殊遺傳亞群是具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的腫瘤，導(dǎo)致高腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和大量免疫浸潤(rùn)。對(duì)于此類腫瘤，使用靶向PD-1/PD-L1的單克隆抗體進(jìn)行免疫治療已證明有效。對(duì)于其他CRC類型，稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS），免疫療法作為單藥治療無效。
  
  許多研究強(qiáng)調(diào)，免疫系統(tǒng)識(shí)別結(jié)直腸癌、高CD8 T細(xì)胞浸潤(rùn)與局部或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的預(yù)后更好有關(guān)。臨床前數(shù)據(jù)表明，將PD-1/PD-L1抑制劑與免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)劑（如奧沙利鉑）聯(lián)合使用可以提高免疫治療效果。5-氟尿嘧啶（5-FU）可消除髓源性抑制細(xì)胞，限制腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制。因此，聯(lián)合使用5-FU和奧沙利鉑可以改善抗腫瘤免疫反應(yīng)。在小鼠CRC模型中，觀察到抗PD-L1 + FOLFOX組合的協(xié)同效應(yīng)?；谶@些數(shù)據(jù)，我們?cè)O(shè)計(jì)了1b/2期MEDITREME試驗(yàn)（NCT03202758）。在本文中，患者接受3個(gè)月的改良mFOLFOX6方案（6個(gè)周期）聯(lián)合度伐利尤單抗和曲美木單抗作為誘導(dǎo)治療，然后使用度伐利尤單抗進(jìn)行維持治療直至進(jìn)展。目的是研究MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的可行性和有效性，并探索反應(yīng)的基因組和免疫學(xué)特征。為了獲得同質(zhì)的反應(yīng)率和無進(jìn)展生存期（PFS），我們專注于RAS突變腫瘤患者。
  
  研究結(jié)果
  
  本次研究共納入了57例不可手術(shù)切除的RAS突變型晚期CRC患者，其中51例接受了微衛(wèi)星狀態(tài)評(píng)估，48例為MSS型并組成后續(xù)療效分析集。由于研究的聯(lián)合治療用藥較多（雙免疫+mFOLFOX方案），3-4級(jí)不良事件的發(fā)生率達(dá)67%，且有7例患者因不良事件停藥，但絕大多數(shù)不良事件都被判定為化療相關(guān)。
  
  研究主要終點(diǎn)設(shè)定為療效分析集患者3個(gè)月時(shí)的PFS率，雙免疫+化療方案交出的數(shù)字是90.7%，顯著優(yōu)于研究者預(yù)計(jì)的70%，患者12個(gè)月PFS率則為26.9%，同時(shí)64.5%的ORR也達(dá)到了次要療效終點(diǎn)，中位緩解持續(xù)時(shí)間則是8.5個(gè)月。
  
  在總生存期（OS）方面，中位隨訪時(shí)間達(dá)36個(gè)月時(shí)，全部患者的中位OS尚未達(dá)到，12和24個(gè)月OS率分別為81.1%和57.6%。而截至此次分析Cut-off時(shí)，仍有8例患者處于治療后的完全緩解狀態(tài)，生存時(shí)間有望再創(chuàng)新高。
  
  患者PFS、OS等療效指標(biāo)情況
  
  研究意義
  
  本研究表明，雙免疫方案在ORR和PFS兩項(xiàng)關(guān)鍵療效指標(biāo)上，都顯著優(yōu)于既往化療或免疫單藥治療用于MSS型晚期CRC的表現(xiàn)，且研究者們還對(duì)患者轉(zhuǎn)錄組學(xué)情況、免疫微環(huán)境特征等展開了深入分析，相關(guān)信息有望在未來指導(dǎo)更精準(zhǔn)的CRC免疫聯(lián)合治療。
  
  綜上所述，我們報(bào)道了一線化學(xué)免疫治療不可切除的MSS轉(zhuǎn)移性CRC的良好臨床療效，并進(jìn)行了深入的分子和免疫分析，為更好地選擇MSS轉(zhuǎn)移性CRC患者進(jìn)行化學(xué)免疫治療提供了線索，具有潛在的廣泛臨床意義。
  
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