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  科學家利用人體的“隱形手術(shù)刀”切除腦癌
  
  2023-08-16 來源：Salk Institute
  
  現(xiàn)在，索爾克大學的科學家們發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4免疫療法可以顯著提高膠質(zhì)母細胞瘤小鼠的存活率。此外，他們發(fā)現(xiàn)這種療法依賴于一種叫做CD4+ T細胞的免疫細胞浸潤大腦，并觸發(fā)另一種叫做小膠質(zhì)細胞的免疫細胞的腫瘤破壞活動，這種免疫細胞永久存在于大腦中。
  
  研究結(jié)果發(fā)表在2023年8月11日的《Immunity 》雜志上，顯示了利用人體自身免疫細胞對抗腦癌的好處，并可能導致更有效的免疫療法來治療人類腦癌。
  
  NOMIS免疫生物學和微生物發(fā)病機制中心主任、通訊作者Susan Kaech教授說:“目前還沒有有效的膠質(zhì)母細胞瘤治療方法——今天的診斷基本上是死刑判決。我們非常興奮地發(fā)現(xiàn)一種免疫治療方案，利用小鼠自身的免疫細胞來對抗腦癌，并導致腫瘤顯著縮小，在某些情況下甚至消除腫瘤。”
  
  當手術(shù)、化療和放療等標準癌癥治療方法不再有效時，醫(yī)生們越來越多地轉(zhuǎn)向免疫療法。免疫療法鼓勵人體自身的免疫細胞尋找并摧毀癌細胞。雖然不是普遍的，但免疫療法對許多腫瘤都有效，并為許多患者提供了強有力的、持久的抗癌反應。Kaech希望找到利用免疫系統(tǒng)的新方法，以開發(fā)更安全、更持久的腦癌治療方法。
  
  她的團隊發(fā)現(xiàn)了三種抗癌工具，這些工具在腦癌研究中有些被忽視，它們可能會合作并有效地攻擊膠質(zhì)母細胞瘤:一種叫做抗CTLA-4的免疫治療藥物和一種叫做CD4+ T細胞和小膠質(zhì)細胞的特殊免疫細胞。
  
  抗CTLA-4免疫療法通過阻斷細胞制造CTLA-4蛋白起作用，如果不阻斷，則會抑制T細胞的活性。它是一種旨在刺激我們的免疫系統(tǒng)對抗癌癥的免疫治療藥物，但很快就有了另一種抗PD-1，這種藥物毒性較小，得到了更廣泛的應用。由于抗PD-1在臨床試驗中處于優(yōu)先地位，抗CTLA4是否是膠質(zhì)母細胞瘤的有效治療尚不清楚。不幸的是，抗PD-1在膠質(zhì)母細胞瘤的多次臨床試驗中被發(fā)現(xiàn)無效——這一失敗激發(fā)了Kaech去看看抗CTLA-4是否會有所不同。
  
  至于特化的免疫細胞，CD4+ T細胞在癌癥研究中經(jīng)常被忽視，而傾向于類似的免疫細胞CD8+ T細胞，因為CD8+ T細胞被認為可以直接殺死癌細胞。小膠質(zhì)細胞一直生活在大腦中，在那里它們巡邏入侵者并對損傷做出反應——它們是否在腫瘤死亡中發(fā)揮任何作用尚不清楚。
  
  首先，研究人員比較了用抗CTLA-4和抗PD-1治療膠質(zhì)母細胞瘤小鼠的壽命。在發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4顯著延長了它們的壽命，但阻斷PD-1卻沒有之后，研究小組繼續(xù)研究是什么使這一結(jié)果成為可能。
  
  他們發(fā)現(xiàn)，在抗CTLA-4治療后，CD4+ T細胞分泌一種叫做干擾素γ的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)導致腫瘤拋出“壓力標志”，同時警告小膠質(zhì)細胞開始吞噬這些壓力的腫瘤細胞。當它們吞噬腫瘤細胞時，小膠質(zhì)細胞會在其表面呈現(xiàn)腫瘤碎片，以保持CD4+ T細胞的注意力，并產(chǎn)生更多的干擾素-創(chuàng)造一個重復的循環(huán)，直到腫瘤被摧毀。
  
  “我們的研究展示了抗CTLA-4的前景，并概述了一個新的過程，CD4+ T細胞和其他腦內(nèi)免疫細胞合作殺死癌細胞，”共同作者、Kaech實驗室的博士后研究員Dan Chen說。
  
  為了了解小膠質(zhì)細胞在這個循環(huán)中的作用，研究人員與索爾克大學教授Greg Lemke合作。幾十年來，萊姆克一直在研究一種叫做TAM受體的關(guān)鍵分子，這種分子被小膠質(zhì)細胞用來發(fā)送和接收關(guān)鍵信息。研究人員發(fā)現(xiàn)，TAM受體告訴小膠質(zhì)細胞在這種新的循環(huán)中吞噬癌細胞。
  
  Kaech實驗室的博士后研究員Siva Karthik Varanasi說:“我們對小膠質(zhì)細胞和CD4+ T細胞之間這種新的相互依賴性感到震驚。我們已經(jīng)對這么多新的生物學問題和治療方案感到興奮，這些問題和解決方案可能會從根本上改變膠質(zhì)母細胞瘤等致命癌癥的治療方法。”
  
  將這個殺死癌癥的謎題的各個部分聯(lián)系起來，使研究人員比以往任何時候都更接近于理解和治療膠質(zhì)母細胞瘤。
  
  “我們現(xiàn)在可以通過嘗試將腦腫瘤周圍的局部小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤殺手來重新設(shè)想膠質(zhì)母細胞瘤的治療方法，”NOMIS主席Kaech說。“發(fā)展CD4+ T細胞和小膠質(zhì)細胞之間的伙伴關(guān)系，正在創(chuàng)造一種我們以前不知道的新型生產(chǎn)性免疫反應?！?/span>
  
  接下來，研究人員將研究這種殺死癌癥的細胞周期是否存在于人類膠質(zhì)母細胞瘤病例中。此外，他們的目標是觀察其他具有不同膠質(zhì)母細胞瘤亞型的動物模型，擴大他們對這種疾病和較佳治療方法的理解。
  
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