麻省理工團隊揭秘癌細胞死亡或進入衰老的關鍵因子
近日,麻省理工研究團隊的研究人員在《Cell Systems》上發(fā)表研究論文“Biphasic JNK-Erk signaling separates the induction and maintenance of cell senescence after DNA damage induced by topoisomerase II inhibition”,研究結果確定了超越經典DNA損傷反應(DDR)的信號通路在時間上的不同作用,這些信號通路控制細胞衰老決策并調節(jié)腫瘤微環(huán)境,并揭示了負責癌基因誘導衰老(OIS)的信號通路與拓撲異構酶II抑制引起的衰老之間的基本相似性。
研究背景
盡管免疫療法或靶向療法等新療法激增,但放療和化療仍然是癌癥患者的一線治療方法。大約一半的患者仍在接受放療,60%-80%的患者接受化療。
放療和化療都利用癌細胞特有的脆弱性,通過破壞DNA起作用。健康細胞更有可能在放療和化療中存活下來,因為它們識別和修復DNA損傷的機制是完整的。在癌細胞中,這些修復機制受到突變的影響。當癌細胞不能充分響應放療和化療引起的DNA損傷時,理想情況下,它們會發(fā)生細胞凋亡或通過其他方式死亡。
然而,DNA損傷后的細胞還有另一種命運:衰老——細胞存活但停止分裂的狀態(tài)。衰老細胞的DNA尚未受損到足以誘導細胞凋亡的程度,但受損程度太高,無法支持細胞分裂。雖然衰老的癌細胞本身無法增殖和擴散,但它們是對抗癌癥的壞演員,因為它們似乎使其他癌細胞能夠更積極地發(fā)展。
雖然癌細胞的命運直到治療后幾天才顯現(xiàn)出來,但存活、死亡或進入衰老的決定要早得多。確切地說,癌細胞何時以及如何做出這一決定尚未得到很好的理解。
研究進展
為了系統(tǒng)地研究DNA損傷后的細胞命運決定,我們在暴露于不同水平的阿霉素誘導的DNA損傷的U2OS骨肉瘤細胞系中進行了一項定量的時間分辨細胞信號傳導和表型反應研究,目的是使用數(shù)據(jù)驅動的模型來表明信號傳導活性與細胞結果之間的新關系。我們對識別表示衰老和細胞凋亡路徑上不同時間階段的信號事件特別感興趣。衰老細胞主動重新連接其分子信號網絡以永久阻止其細胞周期,對血清刺激不敏感,改變其形態(tài)并產生相關的分泌表型。我們試圖確定控制從增殖癌細胞到衰老細胞過渡的信號通路及其活動動力學。
概述圖
研究過程中,我們報道了轉錄因子AP-1及其上游激活劑、應激和絲裂原激活蛋白激酶JNK和Erk,在細胞命運決策中起重要作用,在早期以停滯誘導(但非致命)劑量的DNA損傷衰老,并在后期促進DNA損傷誘導的SASP。我們的研究結果來自在多次用不同劑量的阿霉素處理的U2OS細胞中收集的信號傳導和DNA損傷誘導反應的結構化多維數(shù)據(jù)集(張量)。數(shù)據(jù)通過張量和矩陣分解方法建模,以產生對關鍵時間相關信號的預測,并通過獨立的實驗測試進行驗證。
綜上所述,該系統(tǒng)分析指出了SAPK / MAPK信令在可分離的不同時間尺度上調節(jié)DDIS和SASP中的基本作用,并揭示了負責OIS和DDIS的信令事件之間的相似性。
在未來的工作中,該團隊將繼續(xù)進行研究,以了解單個細胞如何以及為什么選擇增殖而不是進入衰老。此外,該團隊正在采用下一代測序來了解c-Jun正在調節(jié)哪些基因,以推動細胞衰老。
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