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  重啟癌細胞凋亡的新分子，有望治療大約50%的癌癥
  
  2023-08-04 來源：生物探索
  
  
  
  在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員發(fā)現了一種誘導癌細胞死亡的方法，這種方法對大約50%的癌癥有效。他們描述了一類名為轉錄/表觀遺傳鄰近化學誘導劑（transcriptional/epigenetic CIP, TCIP）的新分子，這類分子可以借助癌細胞內癌癥生長基因的表達激活細胞凋亡。相關研究結果于2023年7月26日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Rewiring cancer drivers to activate apoptosis”。
  
  這些作者設計了能將特定轉錄抑制劑（transcriptional suppressor）與轉錄激活劑（transcription activator）結合在一起的小分子。他們構建的有效的分子是TCIP1，它通過將結合BCL6的小分子與結合轉錄激活劑BRD4的小分子連接起來而發(fā)揮作用。
  
  癌細胞之所以會癌變，其中一個原因是它們無視周圍健康組織發(fā)出的停止生長、啟動細胞凋亡的信號。這種細胞凋亡途徑仍然存在，但在某些類型的癌癥中被主動阻斷：轉錄因子BCL6與凋亡基因的啟動子結合，并通過表觀遺傳機制抑制它們的表達。
  
  這些作者將結合 BCL6 的小分子與結合轉錄激活劑 BRD4 的分子連接起來，開發(fā)出了 TCIP。轉錄激活劑（如 BRD4）在癌細胞中的正?；钚允谴龠M癌細胞的快速生長和增殖。當與 BCL6 連接在一起時，BRD4 將激活 BCL6 所結合的任何東西，激活癌細胞試圖用 BCL6 抑制的任何基因表達，包括凋亡基因。
  
  TCIP1 成功殺死了大 B 細胞淋巴瘤細胞系，包括化療耐藥的 TP53 突變系，并表現出細胞特異性和組織特異性效應。細胞凋亡的激活到細胞死亡只需 72 小時。
  
  BCL6 對淋巴系統至關重要，沒有 BCL6 基因的小鼠會因復雜的炎癥反應而死亡。BRD4 在許多過程中都與基因組功能和穩(wěn)定性密切相關。這項新的研究解決了人們對利用這些重要基因表達及其如何影響脫靶健康組織的擔憂。
  
  TCIP1 以一種環(huán)境特異性的方式發(fā)揮作用，需要同時存在 BRD4 和 BCL6 的表達，才能與它們結合，并在僅占BCL6總分子的一小部分的濃度下起作用。
  
  在小鼠模型中，這些作者發(fā)現 TCIP對缺乏 BCL6 的細胞無毒性。沒有 BCL6 的三陰性乳腺癌細胞系不受他們設計的TCIP的影響。
  
  TCIP1在脾臟中誘導了巨大的轉錄組變化，特別是FOXO3基因的上調，這反映了靶癌細胞中的活性。盡管脾臟的轉錄組發(fā)生了顯著變化，但 TCIP1 的耐受性很好，沒有不良反應，小鼠體重沒有明顯差異，也沒有出現炎癥浸潤或細胞凋亡等明顯異常。
  
  圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06348-2
  
  TCIP 僅通過將每個細胞中的部分癌癥驅動分子重新連接在一起來產生作用。在這項新研究中使用的劑量濃度下，TCIP1能使BCL6位點的BRD4升高1.5倍，對其他位點的常規(guī)活性幾乎沒有干擾，同時還能在癌細胞內發(fā)揮強大的基因激活和細胞殺傷作用。這表明TCIP可能能夠被開發(fā)成一種治療藥物，但還需要更多的研究來證明它們的安全性。
  
  這些作者認為，小分子 TCIP對基因的激活作用可能會應用于生物學和醫(yī)學的許多其他領域。例如，TCIP可能經設計后用于激活衰老細胞的死亡途徑，激活治療基因或單倍不足的基因的表達，激活人類免疫療法中新抗原的表達，或調節(jié)細胞或生物中的基因表達以便用于合成生物學應用。
  
  雖然在開發(fā)的早期階段很難評估一種新方法的治療潛力，但這種方法顯然具有創(chuàng)新性，在各種病理學中都很容易獲得和使用。
  
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