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  Nature子刊：新策略！克服耐藥性、有效控制頭頸癌
  
  2023-07-19 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  我國頭頸部癌（含鼻咽癌）每年新發(fā)病例13.5萬例，發(fā)病率排名第7，死亡病例數(shù)36,600名患者，死亡率排在第七位。
  
  活性氧(ROS)參與癌癥治療，并作為微環(huán)境腫瘤細(xì)胞適應(yīng)的驅(qū)動(dòng)因素。醫(yī)用氣體等離子體是一種多ROS生成技術(shù)，在腫瘤細(xì)胞適應(yīng)氧化應(yīng)激和生長發(fā)生致命退化之前，已被證明對(duì)頭頸癌(HNC)患者的緩和性腫瘤控制有效。
  
  研究背景
  
  頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)是全球第六大常見惡性腫瘤，每年新發(fā)病例超過80萬例。除了遺傳基因使個(gè)體易患這種特定腫瘤外，腫瘤的發(fā)生主要是由持續(xù)暴露于大量吸煙和飲酒等致癌物所致。此外，高危型人乳頭瘤病毒(HPV)的預(yù)感染被認(rèn)為使患者有發(fā)生HNSCC的風(fēng)險(xiǎn)。盡管近幾十年來在診斷和實(shí)施新的治療方法方面有所改進(jìn)，但HNSCC患者的預(yù)后仍然很差，5年總生存率低于50%。傳統(tǒng)治療策略的嚴(yán)重副作用和癌細(xì)胞的多藥耐藥是臨床醫(yī)生就診的主要障礙，限制了治療選擇，甚至在積極的聯(lián)合治療策略中也會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。為了改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，迫切需要新的治療策略。
  
  近年來，醫(yī)用氣體等離子體技術(shù)已成為皮膚腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)。與其他已應(yīng)用于臨床腫瘤學(xué)的活性氧(ROS)和氮種(RNS)生成療法(如光動(dòng)力療法)類似，這種創(chuàng)新的治療方式通過靶向腫瘤氧化還原狀態(tài)來激發(fā)其抗腫瘤活性。體外和體內(nèi)臨床前研究是有希望的，并且已經(jīng)報(bào)道了治療難治性頭頸癌患者的有益結(jié)果。氣體等離子體能夠同時(shí)產(chǎn)生大量高活性的ROS/RNS，對(duì)細(xì)胞內(nèi)生物分子造成不可逆的損傷，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡信號(hào)通路，這是獨(dú)一無二的。盡管有直接的腫瘤毒性作用，血漿來源的活性氧在HNSCC中有額外的優(yōu)勢。由于其抗菌功效，它們可以減少晚期腫瘤的微生物生長，在晚期腫瘤中，組織污染伴隨著不良?xì)馕?，?duì)社會(huì)交往和患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。然而，在某些情況下，由于起初反應(yīng)的患者獲得性耐藥而導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)可能是一個(gè)主要挑戰(zhàn)。一個(gè)臨床病例強(qiáng)調(diào)了闡明腫瘤對(duì)醫(yī)用氣體等離子治療適應(yīng)機(jī)制的必要性，該病例在一名54歲男性患者中觀察到腫瘤部分緩解，該患者在被診斷為口腔底潰瘍性、超感染鱗狀細(xì)胞癌后接受了預(yù)期的姑息性氣體等離子治療。不幸的是，當(dāng)患者仍在接受氣體等離子治療時(shí)，8個(gè)月后病情進(jìn)展，不久就去世了。
  
  為此，我們?cè)隗w外建立了兩種鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系反復(fù)氣體等離子體暴露的模型系統(tǒng)。A431和SCC-25在8個(gè)治療周期中每周暴露于氣體等離子體。比較了野生型(WT)和反復(fù)暴露(RE)癌細(xì)胞在毒性、細(xì)胞內(nèi)ROS水平、細(xì)胞衰老和20種不同細(xì)胞因子和生長因子釋放方面的細(xì)胞反應(yīng)。全轉(zhuǎn)錄組基因表達(dá)分析用于鑒定與適應(yīng)氣漿誘導(dǎo)毒性相關(guān)的差異表達(dá)基因。在HNSCC體內(nèi)異種移植模型中進(jìn)一步研究了WT和RE A431細(xì)胞的治療反應(yīng)。
  
  總的來說，本研究首次全面研究了惡性細(xì)胞對(duì)醫(yī)用氣體等離子體誘導(dǎo)的反復(fù)氧化應(yīng)激條件的適應(yīng)過程，并可能有助于確定在這種情況下克服耐藥性的潛在靶點(diǎn)。
  
  研究結(jié)果
  
  人鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)體外反復(fù)氣體等離子體暴露的適應(yīng)
  
  醫(yī)用氣體等離子體技術(shù)已被成功證明可以減輕晚期頭頸部癌患者的腫瘤負(fù)擔(dān)，但如前所述，獲得性治療耐藥性可能是一個(gè)主要挑戰(zhàn)。為了研究潛在的體外分子機(jī)制，建立了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的氣體等離子體暴露模型系統(tǒng)。因此，每周將人鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞SCC-25和A431暴露于醫(yī)用氣體血漿中，共8個(gè)治療周期。在對(duì)野生型(WT)和反復(fù)暴露(RE)細(xì)胞進(jìn)行氣漿處理后，收集細(xì)胞和培養(yǎng)上清液進(jìn)行下游分析。與SCC-25相比，A431細(xì)胞計(jì)算出的抑制濃度25 (IC25)顯示出更高的靈敏度，并預(yù)先確定為后續(xù)實(shí)驗(yàn)的終暴露時(shí)間。在這些治療條件下，人類非惡性HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞受到的影響較小，因?yàn)樗鼈兊挠?jì)算IC25比惡性細(xì)胞高，這表明血漿有部分選擇性。在這種情況下，等離子體處理產(chǎn)生40μM過氧化氫(H2O2），在24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。此外，短壽命物種，包括羥基自由基(.OH)，過氧亞硝酸鹽(ONOO?)，單線態(tài)氧(1O2)和一氧化氮(NO)。有趣的是，在細(xì)胞存在的情況下，ROS/RNS的相對(duì)和絕對(duì)水平被發(fā)現(xiàn)降低。單次處理24小時(shí)后，在A431和SCC-25細(xì)胞中觀察到表明終末細(xì)胞死亡的形態(tài)學(xué)改變。在多次處理周期后，未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞圓圓，而在對(duì)照和氣體等離子體處理的細(xì)胞中，反復(fù)暴露后細(xì)胞變大，結(jié)構(gòu)變少。血漿處理24小時(shí)后沒有增殖損傷，這表明在多個(gè)處理周期后，SCC-25和A431細(xì)胞對(duì)氣體血漿的敏感性顯著降低。使用兩種不同的方法，流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞計(jì)數(shù)表明增殖和細(xì)胞活力減少較少，進(jìn)一步證實(shí)了抗性的建立，驗(yàn)證了RE細(xì)胞的氣漿不敏感。細(xì)胞周期改變是慢循環(huán)持久性細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志，近期與對(duì)活性氧的抗性有關(guān)。為此，我們研究了氣體等離子體處理后24 小時(shí)細(xì)胞周期G1和G2期野生型和反復(fù)暴露細(xì)胞的分布情況。流式細(xì)胞術(shù)分析G2/G1比率顯示，在多個(gè)氣漿挑戰(zhàn)的A431細(xì)胞中，G2驟停顯著增加。氣體血漿介導(dǎo)的毒性被認(rèn)為是ROS/RNS依賴的。短命物種可能相互作用形成能夠不可逆地修飾和破壞細(xì)胞蛋白的次級(jí)因子，導(dǎo)致細(xì)胞終末死亡信號(hào)。評(píng)估細(xì)胞內(nèi)生物分子的酪氨酸硝化作用是監(jiān)測細(xì)胞氧化應(yīng)激的基準(zhǔn)測試。有趣的是，流式細(xì)胞術(shù)分析反復(fù)暴露的癌細(xì)胞中的3-硝基酪氨酸殘基顯示，與野生型細(xì)胞相比，A431和SCC-25細(xì)胞的基線增加。類似地，反復(fù)暴露的A431細(xì)胞顯示出氧化GSH (GSSG)的基礎(chǔ)水平升高，但在血漿處理后能夠保持穩(wěn)定的GSH/GSSG比率。對(duì)氧化應(yīng)激的短暫適應(yīng)通常涉及參與抗氧化防御的酶的重新合成。Western blot檢測過氧化氫酶和超氧化物歧化酶(SOD) 1的表達(dá)顯示，重復(fù)血漿處理后，細(xì)胞中過氧化氫酶(Supplementary Fig. S4c)和SOD1的基線表達(dá)水平升高。有趣的是，在WT和RE細(xì)胞中，SOD1的表達(dá)在血漿處理后6小時(shí)降低，但在24小時(shí)后恢復(fù)。
  
  建立的長期細(xì)胞培養(yǎng)的示意圖概述
  
  我們已經(jīng)證明，反復(fù)暴露于氣漿源性ROS/RNS可以觸發(fā)具有干細(xì)胞樣特征的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的彈性表型。改變EGFR的表達(dá)或VEGF的釋放可以作為治療氣體等離子腫瘤的靶點(diǎn)，在多模式方法中使用已被批準(zhǔn)的抑制劑。同樣，靶向治療IL1R2也很有希望，但潛在的信號(hào)通路仍有待闡明。
  
  重復(fù)的氣體等離子暴露會(huì)引起更不敏感的癌細(xì)胞表型，并與增加的癌癥干細(xì)胞特性(如增強(qiáng)的g2期阻滯、更高的細(xì)胞內(nèi)ROS基礎(chǔ)水平和細(xì)胞大小增大)相關(guān)。此外，體外促血管生成分子的分泌增強(qiáng)和體內(nèi)抗免疫原性表面標(biāo)記物的表達(dá)增加，揭示了持久細(xì)胞更致瘤性和更少炎癥的表型。IL1R2與已建立的無應(yīng)答性相關(guān)，使該受體成為克服氣漿誘導(dǎo)耐藥和開發(fā)新治療方法的潛在靶點(diǎn)。
  
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