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  基因編輯治療癌癥新突破：浙大呂志民團(tuán)隊通過CRISPR抑制腫瘤生長
  
  2020-02-19 來源：騰訊網(wǎng)
  
  CRISPR和以此延伸發(fā)展的程序性堿基編輯（programmable base editing，PBE）技術(shù)可對真核細(xì)胞基因組進(jìn)行改造，有巨大的臨床應(yīng)用價值，然而，這些技術(shù)是否也能應(yīng)用在腫瘤的治療上還尚少有研究。
  
  在許多人類腫瘤中，存在端粒酶基因（TERT）的啟動子區(qū)域的突變。例如，在目前缺乏有效治療手段的惡性膠質(zhì)瘤中，有高達(dá)83%患者的腫瘤組織中存在著端粒酶基因啟動子區(qū)域的致癌突變，該突變會激活端粒酶基因表達(dá)，驅(qū)動腫瘤惡性進(jìn)展。因此，精準(zhǔn)修正端粒酶基因啟動子區(qū)域的致癌突變將會是一種具有開創(chuàng)性的腫瘤治療方法。
  
  2020年2月17日，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院呂志民團(tuán)隊聯(lián)合中國科學(xué)院生物物理研究所李新建團(tuán)隊在Nature Cell Biology雜志上在線發(fā)表了題為：Programmable base editing of mutated TERT promoter inhibits brain tumour growth 的研究論文。
  
  該研究使用腺相關(guān)病毒（Adeno-associated virus, AAV）作為載體表達(dá)擁有腺嘌呤脫氨酶活性的空腸彎曲菌（Campylobacter jejuni）Cas9融合蛋白以及對應(yīng)的單向?qū)NA（sgRNA），實現(xiàn)精準(zhǔn)修正惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞端粒酶基因啟動子區(qū)域的致癌突變，以抑制腫瘤細(xì)胞生長。
  
  端粒（Telomere）位于真核細(xì)胞染色體末端，由堿基重復(fù)序列和結(jié)合蛋白組成，已知的端粒的功能是防止染色體DNA降解、末端融合。正常細(xì)胞線性DNA復(fù)制時5'末端消失，隨著細(xì)胞不斷增殖，端粒逐漸縮短，當(dāng)端?？s至一定程度，染色體變得不穩(wěn)定，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生衰老和凋亡。
  
  端粒酶（Telomerase）是端粒DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶，以RNA為模板、端粒3'末端為引物，合成端粒重復(fù)序列，維持染色體端粒DNA的長度。人體正常細(xì)胞中端粒酶的活性較低，隨著細(xì)胞分裂端粒不斷縮短，后導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂或凋亡。
  
  惡性腫瘤細(xì)胞為了滿足無限增殖的需要，通過端粒酶基因啟動子區(qū)域突變和端粒替代加長（Alternative lengthening of telomeres, ALT）兩種機(jī)制維持染色體端粒的長度，避免細(xì)胞衰老。
  
  CRISPR-Cas9系統(tǒng)由原核細(xì)胞獲得性免疫系統(tǒng)改造而來，可用于編輯真核細(xì)胞的基因組DNA序列。依據(jù)宿主來源的不同，Cas9蛋白可分為Streptococcus pyogenes Cas9 (SpCas9)、Staphylococcus aureus Cas9 (SaCas9)、Campylobacter jejuni Cas9 (CjCas9) 等不同的種類。為了避免修復(fù)Cas9介導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂時造成的堿基錯配，研究人員開發(fā)出一套依賴于腺嘌呤脫氨酶和SpCas9切口酶活性的堿基編輯系統(tǒng)。
  
  呂志民、李新建團(tuán)隊在此基礎(chǔ)上用基因編碼序列較短的CjCas9切口酶替換原來的SpCas9切口酶，以便使用包裝容量有限的腺相關(guān)病毒載體表達(dá)腺嘌呤脫氨酶和CjCas9切口酶的融合蛋白，并把該融合蛋白命名為空腸彎曲菌腺嘌呤堿基編輯器（Campylobacter jejuni adenine base editor, CjABE）。
  
  腺相關(guān)病毒（AAV）表達(dá)載體具有免疫原性低、宿主細(xì)胞類型廣譜、表達(dá)時間持久等優(yōu)點(diǎn)。是目前公認(rèn)的有前景的基因治療遞送載體。
  
  該研究使用腺相關(guān)病毒作為堿基編輯器CjABE的表達(dá)載體，精準(zhǔn)修正膠質(zhì)瘤細(xì)胞端粒酶基因啟動子區(qū)域的致癌突變，從而減少腫瘤細(xì)胞中TERT基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，抑制其分裂，誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的衰老及凋亡。原位注射表達(dá)CjABE的腺相關(guān)病毒能夠有效抑制小鼠移植瘤的生長并延長荷瘤小鼠的生存時間。
  
  該研究開創(chuàng)性地利用基因編輯以修正癌變基因，為癌癥治療提供了嶄新的思路和方法，并揭示了端粒酶基因啟動子區(qū)域突變是腫瘤精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)。
  
  論文鏈接：
  
  https://doi.org/10.1038/s41556-020-0471-6
  
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