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  驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的染色體異常，有望帶來(lái)癌癥新療法
  
  2023-07-17 來(lái)源：生物探索
  
  
  
  2023年7月6日，美國(guó)耶魯大學(xué)JASON M. SHELTZER團(tuán)隊(duì)在Science 在線發(fā)表題為“Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers”的研究論文，該研究報(bào)道了RedACT (使用CRISPR靶向恢復(fù)非整倍體細(xì)胞中的二倍體) ，這是一套染色體工程工具，允許從癌癥基因組中消除特定的非整倍體。
  
  使用ReDACT，該研究創(chuàng)建了一組具有或缺乏常見(jiàn)非整倍體的同基因細(xì)胞，并且證明染色體1q 的三體對(duì)于攜帶這種改變的癌癥的惡性生長(zhǎng)是必需的。機(jī)制上講，獲得染色體1q會(huì)增加MDM4的表達(dá)并抑制p53信號(hào)傳導(dǎo)，并且該研究表明TP53突變?cè)谌祟?lèi)癌癥中與1q非整倍性相互排斥。因此，腫瘤細(xì)胞可以依賴(lài)于特定的非整倍性，這增加了這些“非整倍性依賴(lài)”可能作為治療策略的可能性。
  
  染色體拷貝數(shù)變化，也稱(chēng)為非整倍性，是腫瘤基因組的普遍特征。雖然非整倍體在癌癥中的普遍性已經(jīng)為人所知，但非整倍體在腫瘤發(fā)展中的作用仍然存在爭(zhēng)議。染色體增益已被提出作為增加在改變區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤促進(jìn)基因劑量的機(jī)制，然而，這一假設(shè)的證據(jù)不足，并且有替代性建議，非整倍性可能是由于在晚期惡性中經(jīng)常發(fā)生的檢查點(diǎn)控制的喪失而引起的。事實(shí)上，由21號(hào)染色體三重引起的唐氏綜合癥患者患大多數(shù)實(shí)體癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，這表明在某些情況下，非整倍體實(shí)際上可能具有腫瘤抑制特性。
  
  在過(guò)去的40年中，癌癥研究人員已經(jīng)使用分子遺傳學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)工具，包括基因過(guò)表達(dá)，敲低和誘變，以發(fā)展對(duì)許多個(gè)體癌基因和腫瘤抑制因子的深刻理解。例如，KRAS和TP53等基因的生物學(xué)功能部分通過(guò)創(chuàng)建和分析表達(dá)或缺乏這些基因的同基因細(xì)胞系。然而，現(xiàn)有的單基因操作方法不足以同時(shí)影響數(shù)百個(gè)基因的染色體尺度變化。從人類(lèi)癌細(xì)胞中消除特定非整倍體染色體的后果尚未確定。
  
  特定的染色體增益出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展的早期，并且與驅(qū)動(dòng)基因突變相互排斥（圖源：Science）
  
  對(duì)單個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因的研究導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了一種稱(chēng)為“癌基因成癮”的現(xiàn)象，其中單個(gè)癌基因的丟失或抑制足以誘導(dǎo)癌癥消退。例如，KRAS突變導(dǎo)致胰腺癌的發(fā)展，并且在“KRAS成癮”胰腺腫瘤中遺傳消融KRAS會(huì)阻止生長(zhǎng)并觸發(fā)細(xì)胞凋亡。以前的癌癥基因組測(cè)序項(xiàng)目已經(jīng)揭示了在人類(lèi)腫瘤中觀察到的非整倍性模式是非隨機(jī)的，并且像染色體1q和8q的增益這樣的特定事件比偶然預(yù)期的更頻繁地發(fā)生。作者推測(cè)，這些復(fù)發(fā)性非整倍性本身可能代表一種癌癥“成癮”，類(lèi)似于癌基因成癮的概念。
  
  該研究從已建立的癌細(xì)胞系中消除了內(nèi)源性非整倍。研究人員認(rèn)為這些表型是專(zhuān)門(mén)由于非整倍體染色體的丟失，而不是CRISPR選擇或消除目標(biāo)染色體上編碼的點(diǎn)突變的副產(chǎn)品。該研究還證明了MDM4的單個(gè)額外拷貝足以抑制p53靶基因的表達(dá)并促進(jìn)致癌生長(zhǎng)。該研究結(jié)果提出了一種令人興奮的可能性，即“非整倍性依賴(lài)”可能代表癌癥的治療脆弱性。
  
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