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  上海交通大學(xué)合作浙江大學(xué)發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌潛在治療新策略
  
  2023-07-06 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學(xué)及浙江大學(xué)研究人員共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial”的研究論文，該研究揭示unecritinib對(duì)ROS1陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。
  
  研究背景
  
  肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因，約占癌癥總死亡人數(shù)的五分之一(18.0%)，預(yù)計(jì)到2022年，肺癌將成為中國(guó)和美國(guó)男女死亡的主要原因。近期分子靶向治療的顯著進(jìn)展顯著延長(zhǎng)了肺癌患者的生存期，包括EGFR外顯子19缺失和L858R突變，以及ALK和ROS1重排。ROS1癌基因位于6號(hào)染色體(6q22)上，編碼原癌基因受體酪氨酸激酶ROS1。該激酶由包含激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞內(nèi)c端、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞外n端結(jié)構(gòu)域組成，由融合伙伴蛋白組成激活，這是染色體重排的結(jié)果，染色體重排見(jiàn)于約1% ~ 2%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。在不同的ROS1融合中，CD74是常見(jiàn)的ROS1融合伙伴，約44%的ROS1重排NSCLC病例存在CD74 - ROS1融合。有趣的是，研究人員之前已經(jīng)注意到，攜帶CD74-ROS1融合的NSCLC患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。對(duì)于ALK和ROS1重排導(dǎo)致ALK或ROS1組成性激酶活性的NSCLC，靶向治療已得到充分證實(shí)?？诉蛱婺崾且环NALK和ROS1酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，不僅成為ALK陽(yáng)性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療之一，而且是ROS1重排NSCLC患者的優(yōu)選藥物。
  
  Unecritinib (TQ-B3101)是一種靶向ROS1、ALK和c-MET的多tki藥物，是通過(guò)吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾而衍生的克唑替尼衍生物。臨床前研究表明，在實(shí)驗(yàn)對(duì)象中，Unecritinib的生物利用度高于克唑替尼(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。在攜帶人肺腺癌NCI-H3122細(xì)胞的小鼠異種移植中，Unecritinib顯示出比克唑替尼更強(qiáng)的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，這可能是由于Unecritinib比克唑替尼對(duì)腫瘤組織的暴露更高。
  
  研究過(guò)程
  
  研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的TKI, unecritinib，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和良好的抗腫瘤活性，同時(shí)避免或減輕了克唑替尼和entrectinib的特殊毒性。臨床前證據(jù)表明，這種新型的ROS1、ALK和c-MET多激酶抑制劑比克唑替尼具有更高的生物利用度，且具有可接受的毒性特征。研究發(fā)現(xiàn)表明，unecritinib是安全的，并且對(duì)攜帶ROS1重排的晚期NSCLC具有良好的活性。
  
  在本試驗(yàn)中，unecritinib在有ROS1重排的晚期NSCLC患者中顯示出有前景的抗腫瘤活性。值得注意的是，在對(duì)ros1陽(yáng)性的東亞晚期NSCLC15患者進(jìn)行的OO 12-01研究中，unecritinib的IRC ORR為80.2%，克唑替尼的IRC ORR為71.7%，恩曲替尼的IRC ORR為67.1%，在對(duì)STARTRK-1和- 2以及ALKA-372-00121試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的綜合分析中。unecritinib的DCR達(dá)到88.3%，與克唑替尼(88.2%)相當(dāng)，高于恩曲替尼(75.8%)。在本試驗(yàn)中，中位PFS為16.5個(gè)月;在對(duì)STARTRK-1和2以及ALKA-372-00121試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行的綜合分析中，克唑替尼組和恩曲替尼組的中位PFS分別為15.9個(gè)月和15.7個(gè)月。如臨床前研究所示，unecritinib的高療效至少部分歸因于其在腫瘤組織中的高水平。
  
  準(zhǔn)確描述可靶向的致癌改變對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶向治療至關(guān)重要，臨床實(shí)踐指南建議對(duì)所有非鱗狀非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物檢測(cè)。之前的研究表明，不同ROS1融合的NSCLC患者對(duì)克里唑替尼治療的反應(yīng)不同。在多種ROS1融合中，CD74是常見(jiàn)的ROS1融合伙伴，約44%的ROS1重排NSCLC病例中存在CD74 - ROS1融合。一項(xiàng)回顧性分析顯示，腫瘤中含有CD74-ROS1的患者使用一線克唑替尼的中位PFS明顯短于含有非CD74-ROS1融合的患者(17.0個(gè)月vs 21.0個(gè)月;p = 0.008)。其他研究人員也注意到克唑替尼對(duì)cd74 - ros1陽(yáng)性患者的療效降低。對(duì)于CD74-ROS1融合的患者，使用 entrectinib的ORR為72.9%，高于總體患者群體的ORR(67.1%)。在目前的試驗(yàn)中，unecritinib在CD74-ROS1重排患者中的ORR為88.9%，這些患者的中位PFS是沒(méi)有CD74-ROS1重排患者的兩倍(21.2個(gè)月vs 10.1個(gè)月)。據(jù)研究人員所知，這是在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中在CD74-ROS1重排患者的大樣本中發(fā)現(xiàn)ROS1-TKI具有更高的ORR和更長(zhǎng)的PFS。了解 unecritinib是否也能靶向晚期NSCLC ROS1耐藥突變具有重要的臨床意義，但這一答案需要在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行更大的目標(biāo)人群驗(yàn)證。
  
  藥代動(dòng)力學(xué)特征：unecritinib M的平均血漿濃度-時(shí)間曲線
  
  研究意義
  
  總體而言，本研究表明unecritinib具有可接受的安全性，并確定了unecritinib用于ROS1抑制劑無(wú)效的晚期NSCLC和其他選定的晚期實(shí)體腫瘤患者的臨床益處。值得注意的是，unecritinib對(duì)CD74-ROS1重排的NSCLC患者更有效。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)是晚期NSCLC的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位和疾病進(jìn)展的頻繁部位，unecritinib導(dǎo)致了持久的顱內(nèi)腫瘤反應(yīng)，反映了其強(qiáng)大的顱內(nèi)活性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持unecritinib應(yīng)成為攜帶ROS1重排的NSCLC的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)之一，特別是那些有基線腦轉(zhuǎn)移或CD74-ROS1融合的患者，并且unecritinib對(duì)有ALK重排的NSCLC的進(jìn)一步臨床發(fā)展是有必要的。
  
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