董晨院士參與研發(fā),“潛在全球首創(chuàng)”抗癌新藥獲批臨床
“我們期待新的免疫檢查點給我們帶來一個新的機會,對于PD-1不反應或者耐藥的病人,有新的藥物手段?!?/span>
6月13日,中科院院士董晨在第25屆上海國際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會開幕式上發(fā)表主旨演講。
免疫檢查點抑制劑的問世,宣告了癌癥免疫治療的新時代。但中國科學院院士、國際著名免疫學家董晨指出,該療法面臨三大挑戰(zhàn):一是存在相當多的免疫副反應;二是絕大多數(shù)實體瘤反應率偏低;三是T細胞耗竭問題。后兩者都提示還有其他的免疫檢查點存在。
“PD-1藥物的機理是,短暫恢復T細胞在腫瘤環(huán)境中的增殖和它的功能(殺傷腫瘤細胞),但這不能完全扭轉(zhuǎn)T細胞耗竭。我們需要對T細胞耗竭的分子機制有進一步的認識,才能研發(fā)出比PD-1更有效的藥物。“
6月13日,在第25屆上海國際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(BIO-FORUM 2023)開幕式上,董晨發(fā)表主旨演講,分享其在T細胞和免疫治療領(lǐng)域基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化的新成果。
2020年8月,董晨辭去清華大學醫(yī)學院院長職務加盟上海交通大學,領(lǐng)銜創(chuàng)辦上海市免疫治療創(chuàng)新研究院,推進免疫治療的源頭創(chuàng)新和臨床疾病的研究。他同時還是抗體藥創(chuàng)新企業(yè)鑫康合生物醫(yī)藥的科學創(chuàng)始人、首席科學顧問。
就在董晨演講當日,鑫康合生物醫(yī)藥宣布,其自主研發(fā)的抗癌新藥XKH002在中國的臨床試驗申請獲批,四個月前,該藥也已在美國獲批進入臨床階段。據(jù)公司介紹,這是一款針對免疫檢查點分子B7S1的阻斷抗體,有助于恢復和增強機體抗腫瘤免疫應答,具有廣譜抗癌的潛力,有望成為全球“first-in-class”(同類首創(chuàng))新藥。
董晨也在演講中公布了這則好消息,“我們期待新的免疫檢查點給我們帶來一個新的機會,對于PD-1不反應或者耐藥的病人,有新的藥物手段?!?/span>
中國細胞治療有望趕超美國
人體有一類殺傷性T細胞(CD8+ T細胞),充當“免疫系統(tǒng)的職業(yè)殺手”,可以識別并消滅被病毒感染的細胞和腫瘤細胞。如今“大熱”的免疫檢查點抑制劑(PD-1/PD-L1),正是依靠增強T細胞的抗腫瘤免疫應答,來戰(zhàn)勝癌癥。
2013年,《科學》(Science)雜志將癌癥免疫治療列為年度重要的科學突破,“免疫學家治療腫瘤的多年夢想得到了實現(xiàn)?!倍吭谘葜v中感嘆。他舉了TIL(腫瘤浸潤淋巴細胞)療法先驅(qū)斯蒂文·羅森伯格(Steven Rosenberg )和“CAR-T之父”卡爾·朱恩(Carl June)的例子,從概念上看,這兩種療法都是采集人體殺傷性T細胞,在體外擴增和加工后,再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。
區(qū)別在于,血液瘤無法像實體瘤一樣富集腫瘤特異性T細胞,因此朱恩想到的辦法是,利用病人外周血中的CD8+ T細胞,并讓它們“戴上一雙能夠識別腫瘤細胞的眼睛”,董晨形象地形容。這副“眼睛”也就是CAR (嵌合抗原受體)基因,通過病毒載體被傳遞到T細胞中。
董晨指出,由于療效突出,目前全世界都在開發(fā)利用CD8+ T細胞對抗腫瘤,“這是現(xiàn)在細胞治療的基本格局?!苯冢蛞粋€實體瘤TIL療法獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)優(yōu)先審評資格,上市在即。
“從2016年開始,中國進行的臨床研究數(shù)量就超過了美國。目前中國細胞治療和美國基本處于并跑階段,如果基礎(chǔ)研究、臨床試驗和監(jiān)管政策上能夠合力,我們國家是有可能跑到前面的?!痹诖?,董晨特別提及中國創(chuàng)新藥企傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T細胞療法Carvykti(西達基奧侖賽)。在近期召開的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,其新臨床試驗數(shù)據(jù)顯示優(yōu)于其他海外大型藥企的同類產(chǎn)品。(詳見澎湃科技報道:
《ASCO觀察|CAR-T細胞療法挺進前線治療,可及性仍是問題》)
董晨表示,長三角在中國細胞治療版圖中有著重要位置。他十分肯定去年11月上海多部門聯(lián)合發(fā)布的《上海市促進細胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動方案(2022-2024 年)》,“非常高興看到上海把細胞治療作為一個重點發(fā)展的領(lǐng)域”,“希望未來更多的創(chuàng)新藥首先在上海落地,一個由上海醫(yī)院的病人用上,這才是真正形成我們生物醫(yī)藥的創(chuàng)新鏈條。”
過敏性疾病增多,是免疫反應過強
董晨指出,眾多疾病的發(fā)生發(fā)展,都可以歸因于免疫系統(tǒng)的紊亂和病變。2021年全球銷售額前十的藥物中有7個和免疫學相關(guān)。正是因為這樣重要的戰(zhàn)略地位,免疫學領(lǐng)域也備受諾貝爾獎青睞。
人體的免疫失衡分為兩種:免疫反應過弱或過強。大量自身免疫性疾病就屬后者。據(jù)估計,中國十分之一的人群患有自身免疫性疾病,包括類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、蕁麻疹、銀屑病等等。
“現(xiàn)在越來越多人有過敏性疾病,尤其是嬰幼兒,這也是因為環(huán)境和社會的改變,我們?nèi)梭w的免疫系統(tǒng)不能適應環(huán)境?!倍空f,可以通過藥物手段,“把過強的免疫反應壓下來,來治療這些疾病?!?/span>
自2003年上市以來,“神藥”阿達木單抗在類風濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病等疾病治療上均取得重大突破,成為全球“藥王”,“證明細胞因子已成為治療慢性炎癥主要也是成功的靶點?!倍拷榻B,近年來,靶向白細胞介素IL-17和IL-23的多款藥物,獲批多個適應癥,年銷售額也已突破100億美金。
2005年和2009年,董晨實驗室先后參與發(fā)現(xiàn)了兩類新的輔助性T細胞:Th17細胞和Tfh細胞,成為相關(guān)領(lǐng)域的奠基者和研究權(quán)威。IL-17和IL-23正是Th17細胞相關(guān)的細胞因子。
此后,董晨團隊對IL-17細胞因子家族中的IL-17F的功能進行了深入研究,發(fā)現(xiàn)在敲除IL-17A(IL-17的原型)基因的基礎(chǔ)上敲除IL-17F基因,銀屑病模型小鼠的角質(zhì)細胞增生進一步下降,皮膚組織炎癥也幾乎消失。
基于該研究,董晨創(chuàng)辦的鑫康合生物醫(yī)藥合作研發(fā)了國內(nèi)一款I(lǐng)L-17A/F單抗新藥(XKH004),有望成為“best-in-class”(同類較優(yōu))的銀屑病和強直性脊柱炎藥物。
董晨在會上透露,目前該藥已在中國完成相關(guān)二期臨床,即將進入三期臨床階段。公司官網(wǎng)顯示,去年12月完成的二期臨床研究首次分析,成功達到主要臨床研究終點。
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