斯坦福大學(xué)巧妙改造皮膚細(xì)菌,激活免疫助力抗癌
皮膚微生物群通常與我們的組織和諧共處,不會引起炎癥或感染。然而,某些細(xì)菌共生者,包括皮膚細(xì)菌表皮葡萄球菌,可以誘導(dǎo)高度特異性的適應(yīng)性免疫反應(yīng),其功能尚不清楚。
2023年4月13日,斯坦福大學(xué)Michael A. Fischbach團(tuán)隊(duì)在Science在線發(fā)表了題為“Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma”的研究論文,該研究通過表達(dá)固定在分泌蛋白或細(xì)菌表面蛋白上的腫瘤抗原改造皮膚細(xì)菌表皮葡萄球菌來,測試其驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。在定植后,工程化表皮葡萄球菌能誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性T細(xì)胞,該T細(xì)胞成熟后能在血液中循環(huán),并進(jìn)而浸潤局部和轉(zhuǎn)移性腫瘤病變處,發(fā)揮細(xì)胞毒活性,進(jìn)而減少局部和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的生長。
該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合,這些工程皮膚細(xì)菌能進(jìn)一步導(dǎo)致小鼠排斥已建立的腫瘤。該研究結(jié)果表明對皮膚定植體的免疫反應(yīng)可以促進(jìn)遠(yuǎn)端部位的細(xì)胞免疫,并且可以通過在共生體中表達(dá)靶源性抗原來重定向到具有治療意義的靶點(diǎn)。
共生微生物群的某些成員在定殖時(shí)能引起強(qiáng)有力的T細(xì)胞反應(yīng)。這個(gè)免疫程序有三個(gè)決定性的特征。首先,誘導(dǎo)的T細(xì)胞亞型由細(xì)菌定殖體及其組織環(huán)境決定。例如,腸道共生節(jié)段絲狀細(xì)菌誘導(dǎo)T輔助17 (TH17)細(xì)胞,特定的梭狀芽孢桿菌誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,某些皮膚定殖表皮葡萄球菌誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞。其次,殖菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞能表達(dá)一種細(xì)菌誘導(dǎo)特異性的T細(xì)胞受體(TCR)。這是一種特異性程度,通常與對感染病原體的免疫反應(yīng)有關(guān)。第三,這一過程發(fā)生在完整的、未發(fā)炎的上皮屏障上。因此,在沒有感染的情況下,生理性定殖能引發(fā)適應(yīng)性免疫。
這項(xiàng)工作試圖回答兩個(gè)基本問題,一個(gè)是基礎(chǔ)問題,一個(gè)是應(yīng)用問題。首先,該研究試圖通過探索定殖細(xì)菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞的功能特性來了解宿主對定殖細(xì)菌的反應(yīng)“目標(biāo)”;已知表皮葡萄球菌誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞能促進(jìn)皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)和加速傷口閉合,這是CD8+ T細(xì)胞不尋常的功能。這些定殖細(xì)菌誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞是否能夠執(zhí)行細(xì)胞免疫的核心功能(遷移和抗原特異性細(xì)胞毒性)?這對預(yù)防敗血癥和感染很重要。
其次,抗原特異性免疫反應(yīng)是腫瘤學(xué)、傳染病和自身免疫研究人員的興趣所在。共生細(xì)胞僅通過定殖就能誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞,這一過程持久、安全,并避免了通常與免疫刺激相關(guān)的不良副作用。共生免疫,特別是它的抗原特異性,能否通過將其重新定向到一個(gè)感興趣的靶標(biāo)用作于治療?
該研究同時(shí)解決了這兩個(gè)問題。通過在表皮葡萄球菌中表達(dá)腫瘤抗原,可以誘導(dǎo)出由共生免疫程序許可但對腫瘤特異性的T細(xì)胞。通過這樣做,該研究可以探測這些T細(xì)胞是否能夠離開定植組織,浸潤腫瘤,并參與細(xì)胞毒活性。
該研究構(gòu)建了表達(dá)模型抗原--腫瘤衍生的新抗原的表皮葡萄球菌菌株,該菌株在皮膚定植時(shí)誘導(dǎo)腫瘤特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞。研究結(jié)果表明這些免疫細(xì)胞遷移到遠(yuǎn)端皮膚部位和肺部,并表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。該研究還發(fā)現(xiàn)表皮葡萄球菌必須是活的才能引起反應(yīng),這表明這個(gè)程序需要積極的定植。
該研究還進(jìn)一步探索定殖細(xì)菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)阻斷是否有有效協(xié)同作用,發(fā)現(xiàn)兩者協(xié)同治療后,侵襲性B16-F10黑素瘤即使在確診后開始治療,通常也會被排斥。該研究結(jié)果表明皮膚共生細(xì)菌的定向免疫程序可以在組織穩(wěn)態(tài)之外發(fā)揮作用,而工程化改造皮膚共生細(xì)菌是一種簡單但強(qiáng)大的方法,可以產(chǎn)生針對目標(biāo)的抗原特異性T細(xì)胞。
聲明:本文版權(quán)歸原作者所有,轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息,如作者信息標(biāo)記有誤,或侵犯您的版權(quán),請聯(lián)系我們,我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容,聯(lián)系郵箱:marketing@360worldcare.com