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  華盛頓大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移代謝重編程新機(jī)制
  
  2023-06-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，華盛頓大學(xué)研究人員在《Cell Reports》發(fā)表研究論文“Uptake of tumor-derived microparticles induces metabolic reprogramming of macrophages in the early metastatic lung”，研究發(fā)現(xiàn)一種機(jī)制，通過該機(jī)制，攝取腫瘤衍生的微粒誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的重編程，以塑造它們?cè)谠缙谵D(zhuǎn)移性肺中的命運(yùn)和功能。
  
  研究背景
  
  轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散是癌癥死亡的主要原因之一。然而，癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤播散并成功定植到遠(yuǎn)處器官的機(jī)制在很大程度上仍然未知。越來越多的證據(jù)表明，免疫細(xì)胞通過創(chuàng)造支持未來傳入癌細(xì)胞的定植和生長的“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”，在啟動(dòng)遠(yuǎn)處器官方面起著關(guān)鍵作用。這部分是由經(jīng)典的炎性單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的，通過調(diào)節(jié)組織重塑、血管生成和抑制抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)來促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散。相反，一組非經(jīng)典巡邏單核細(xì)胞通過吞噬腫瘤衍生物質(zhì)和促進(jìn)自然殺傷（NK）細(xì)胞募集和活化來防止肺轉(zhuǎn)移的形成。腫瘤衍生因子在這些遠(yuǎn)處（轉(zhuǎn)移前）部位指導(dǎo)骨髓細(xì)胞的機(jī)制仍未被發(fā)現(xiàn)。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了研究抗原加載的動(dòng)力學(xué)以及它如何影響早期轉(zhuǎn)移性肺中骨髓群體的命運(yùn)，我們利用動(dòng)物模型通過靜脈內(nèi)（IV）施用一系列標(biāo)記有熒光標(biāo)記物ZsGreen的已建立癌細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移。與之前的結(jié)果一致，我們?cè)陟o脈注射癌細(xì)胞后24小時(shí)在肺部的不同骨髓群體中發(fā)現(xiàn)了多種ZsGreen抗原負(fù)載。其中，非肺泡炎性巨噬細(xì)胞是攝取ZsGreen微粒的主要細(xì)胞類型，占暴露后50小時(shí)所有ZsGreen CD45免疫細(xì)胞的～24%。與注射的B45ZsGreen細(xì)胞相比，ZsGreen CD16細(xì)胞顯示出較低的平均熒光強(qiáng)度，這表明與吞噬的完整腫瘤細(xì)胞相比，大多數(shù)攝入的腫瘤來源物質(zhì)由較小的微粒組成。這種負(fù)載在注射ZsGreen標(biāo)記的劉易斯肺癌（LLC），轉(zhuǎn)移性差的B16F1以及源自β-肌動(dòng)蛋白的非癌性ZsGreen標(biāo)記小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）后類似地發(fā)生。相反，靜脈注射熒光乳膠珠后，巡檢單核細(xì)胞代表了大多數(shù)磁珠攝取免疫細(xì)胞。
  
  攝入腫瘤來源的微粒誘導(dǎo)早期轉(zhuǎn)移性肺中巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄重編程
  
  接下來，我們?cè)噲D確定基因和細(xì)胞表面蛋白表達(dá)在攝入腫瘤衍生微粒后是否受到調(diào)節(jié)。我們靜脈注射了標(biāo)記有ZsGreen（B16ZsGreen細(xì)胞）的B10F16細(xì)胞，24小時(shí)后，使用我們近期開發(fā)的Infinity Flow方法對(duì)整個(gè)肺進(jìn)行了細(xì)胞表面蛋白質(zhì)組學(xué)研究。我們?nèi)鏅z查了腫瘤攝入與非攝入巨噬細(xì)胞亞群的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)組，并基于高ZsGreen平均熒光強(qiáng)度（MFI）鑒定腫瘤攝取巨噬細(xì)胞群與其他肺髓樣亞群進(jìn)行了直接比較。我們還利用熒光激活細(xì)胞分選（FACS）來分離攝入腫瘤衍生微粒（ZsGreen）的肺巨噬細(xì)胞和沒有攝入（ZsGreen）的肺巨噬細(xì)胞，并進(jìn)行RNA測(cè)序以評(píng)估兩個(gè)巨噬細(xì)胞群體之間的基因表達(dá)差異。對(duì)差異表達(dá)基因（DEGs）的分析顯示，微粒的攝取誘導(dǎo)了快速轉(zhuǎn)錄重編程，其特征在于一系列線粒體基因（稱為“線粒體特征”）以及細(xì)胞粘附標(biāo)記物（例如，Vcam1，Cd38，Cd63）。重要的是，這種細(xì)胞表面特征與無限流揭示的特征一致。此外，我們發(fā)現(xiàn)刺激性樹突狀細(xì)胞（DC）基因（包括Flt3，Zbtb46，Ccr7和Btla）的表達(dá)在ZsGreen與ZsGreen中顯著下調(diào)。
  
  總之，這些數(shù)據(jù)表明，與早期轉(zhuǎn)移性肺中的非負(fù)荷巨噬細(xì)胞相比，加載腫瘤衍生微粒的巨噬細(xì)胞顯示出不同的轉(zhuǎn)錄和表型程序。
  
  研究意義
  
  總之，本研究表明巨噬細(xì)胞攝入腫瘤衍生的微粒誘導(dǎo)快速代謝和表型轉(zhuǎn)換，其特征在于線粒體質(zhì)量和功能增強(qiáng)，氧化磷酸化增加，粘附分子上調(diào)，導(dǎo)致早期轉(zhuǎn)移肺的運(yùn)動(dòng)性降低。這種重編程事件依賴于通過mTORC1的信號(hào)傳導(dǎo)，而不是mTORC2途徑，并且由腫瘤衍生微粒的攝取誘導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)支持一種機(jī)制，通過該機(jī)制，攝取腫瘤衍生的微粒誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的重編程，以塑造它們?cè)谠缙谵D(zhuǎn)移性肺中的命運(yùn)和功能。
  
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