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  清華大學發(fā)現(xiàn)糖尿病治療新藥可安全有效改善胰島素抵抗
  
  2023-05-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，清華大學陳國強團隊在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表了題為“3-Hydroxybutyrate ameliorates insulin resistance by inhibiting PPARγ Ser273 phosphorylation in type 2 diabetic mice”的研究論文，該研究證明3HB通過羥基羧酸受體2 (HCAR2)降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平，提高葡萄糖耐量，改善胰島素抵抗。
  
  研究背景
  
  糖尿病是一種由內(nèi)源性胰島素絕對或相對缺乏或機體不能有效利用胰島素引起的慢性代謝性疾病。T2D是常見的糖尿病類型，占患者總數(shù)的90%以上。由于主要由胰島素抵抗(insulin resistance, IR)引起，治療T2D可通過降低IR水平或提高胰島素敏感性來進行。治療T2D的一線藥物，如二甲雙胍和胰島素增敏劑噻唑烷二酮(TZDs)，可以降低肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗。然而，這兩種藥物都有其局限性和副作用。更具體地說，二甲雙胍會引起腹瀉、惡心和其他腸道不良反應(yīng)，以及維生素B12缺乏;TZDs可能導致液體潴留(水腫、心力衰竭)、體重增加、膀胱癌(主要是使用吡格列酮時引起的)和充血性心力衰竭。因此，開發(fā)更安全、更有效的T2D治療藥物迫在眉睫，這對全球患者和國際公共衛(wèi)生都具有現(xiàn)實意義。
  
  隨著世界范圍內(nèi)T2D患者數(shù)量的不斷增加，治療藥物的副作用和高價格問題逐漸顯現(xiàn)并變得越來越嚴重。發(fā)現(xiàn)和開發(fā)低副作用甚至無副作用的新藥具有重要意義。3HB是一種從人酮體中衍生出來的小分子，具有相對廣泛的安全劑量。本研究系統(tǒng)闡述了3HB對T2D小鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)了3HB改善胰島素抵抗的新的分子機制。基于目前的體外實驗結(jié)果，研究人員首次提出3HB通過HCAR2/Ca2+/cAMP/PKA/Raf1調(diào)節(jié)ERK1/2活性，從翻譯后修飾的角度優(yōu)化PPARγ功能，從而降低胰島素抵抗。
  
  研究過程
  
  自20世紀60年代以來，1,3- bdo被用作安全的食品添加劑，研究表明它可以在肝臟中代謝成3HB提供能量。本實驗采用10% 1,3- bdo溶液給予健康C57BL/6 J小鼠自由飲水2 h。3HB終血濃度為~1.6 mM，遠低于酮癥酸中毒患者(9.1 mM)。因此，與口服3HB-Na相比，通過飲用1,3- bdo外源性補充3HB在不進一步引入過量鹽離子的情況下提高血酮水平的效果更好，安全性更高。
  
  本研究還發(fā)現(xiàn)，3HB可減輕T2D小鼠對脂肪組織、肝臟和腎臟的病理損傷，改善T2D小鼠血脂和肝功能。因此，3HB在T2D治療中有利于保護器官和組織功能免受T2D相關(guān)并發(fā)癥的影響。脂毒性在胰島素抵抗的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，改善T2D小鼠血脂也可能是3HB降低胰島素抵抗的機制，值得進一步研究。
  
  本研究顯示3HB對T2D小鼠胰島素抵抗的改善作用，但較好有更多的體內(nèi)證據(jù)來證明3HB對胰島素敏感性的影響，如胰島素耐量試驗、血糖鉗夾或脂肪組織中AKT磷酸化的檢測。據(jù)報道，3HB處理增加了小鼠肌肉中AKT的磷酸化。研究人員推測3HB在T2D小鼠中可能有類似的作用，需要進一步的研究來驗證這一假設(shè)。本研究的局限性還包括分子機制僅在細胞水平上完成，需要未來的體內(nèi)實驗來驗證結(jié)論。
  
  本研究還檢測了3HB對CDK5活性的影響。CDK5需要與細胞內(nèi)的調(diào)節(jié)因子p35結(jié)合形成CDK5/p35復合體后才能發(fā)揮激酶的作用。隨后，p35被鈣蛋白酶裂解，形成CDK5/p25復合物，使其活性更強、更持久。3HB可以顯著抑制CDK5/p35的活性，而不影響CDK5/p25的活性。因此，3HB對CDK5的抑制作用可能僅對PPARγ Ser273的磷酸化有有限的影響。此外，3HB增加脂肪細胞內(nèi)Ca2+水平，可能通過激活鈣蛋白酶將p35切割成p25，終抵消3HB的作用。然而，在神經(jīng)退行性疾病中觀察到異常激活的CDK5。3HB可改善阿爾茨海默病、帕金森綜合癥等神經(jīng)退行性疾病，但目前的作用機制僅限于其抗炎和抗氧化應(yīng)激作用。在未來的研究中，3HB對CDK5/p35的作用為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的分子機制。
  
  機理模式圖
  
  研究意義
  
  綜上所述，本研究闡述了3HB對T2D小鼠的治療作用，并確定了3HB發(fā)揮其降糖作用的可能信號通路，為其作為T2D臨床治療藥物的潛力提供了強有力的證據(jù)。
  
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