日前,北京大學紀立農(nóng)團隊在知名期刊《Nature Medicine》 發(fā)表了題為“Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial”的研究論文,該項隨機的3期試驗旨在比較亞太地區(qū)(主要是中國)患者在使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍、聯(lián)合或不聯(lián)合磺脲類藥物和T2D控制不充分的情況下,每周一次的tirzepatide (5mg、10mg和15mg)與每日一次的甘精胰島素對血糖控制和體重的影響。
研究背景
胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性胰島素性多肽(GIP)都是參與血糖控制的腸促胰島素激素。GLP-1受體激動劑是2型糖尿病(T2D)患者的有效治療選擇,它模仿GLP-1的作用,以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌,并延緩胃排空和降低食欲。GIP通過結合其在胰腺β細胞上的同源受體來增強餐后葡萄糖依賴的胰島素分泌,并介導健康個體的大部分腸促胰島素作用。GIP還能刺激血糖正?;虻脱菭顟B(tài)下胰高血糖素的分泌,抑制異位脂質(zhì)積累,改善能量代謝。
Tirzepatide是由39個氨基酸組成的多肽組成的GIP/GLP-1受體激動劑。它包含一個C20脂肪酸二酸部分,使其半衰期延長至約5天,因此可以每周給藥1次。2022年,tirzepatide在美國、歐洲和日本被批準用于治療T2D,全球和日本SURPASS試驗的結果為其提供了支持。SURPASS試驗的結果表明,與GLP-1受體激動劑(司美格魯肽和度拉魯肽)、德谷胰島素和甘精胰島素相比,tirzepatide在不同病程和接受不同背景治療的患者中,在血糖控制和體重減輕方面提供了有臨床意義的改善,并且具有良好的安全性。
基于這些發(fā)現(xiàn),美國糖尿病學會(American Diabetes Association)和歐洲糖尿病研究學會(European Association for the Study of Diabetes)發(fā)布的新共識聲明將tirzepatide歸類為在控制血糖和減輕體重方面療效較高的療法。
研究結果
與SURPASS 1-5和SURPASS- j試驗報告的結果一致,SURPASS- ap - combo試驗證實了tirzepatide在以中國為主的亞太地區(qū)T2D患者人群中的療效和安全性。本研究達到了主要終點,即第40周時每周1次10 mg和/或15 mg tirzepatide與甘精胰島素相比的非劣效性。
研究結果還顯示,與每日滴定的甘精胰島素相比,每周服用5mg、10mg和15mg的替西帕肽能更好地控制血糖,HbA1c水平顯著降低(- 2.24%至- 2.49%),這與全球的exceed 1-5和兩項日本的exceed試驗(- 1.87%至- 3.0%)一致。接受替西帕肽治療的患者HbA1c < 7%、≤6.5%和<5.7%的比例也更高,F(xiàn)SG下降幅度更大,餐后2小時血糖在治療40周后降至接近正常值。在中國,先前的估計顯示,接受治療的T2D患者中,只有約49.2%的患者達到了HbA1c < 7%19的血糖控制目標,而本研究中接受替西帕肽治療的患者中,這一比例為75-86%。此外,接受替西帕肽治療的患者中,高達80.8%的患者達到了HbA1c < 7%的復合終點,沒有體重增加,也沒有臨床記錄的明顯癥狀性低血糖或嚴重低血糖,這表明替西帕肽可以安全改善血糖控制。
除了減輕體重,替西帕肽還減少了腰圍和BMI(與預期的甘精胰島素增加相比),并提供了其他代謝益處,包括更大程度地降低甘油三酯、總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C升高;收縮壓和舒張壓降低;降低ALT和AST水平以及UACR,這是已知的心血管疾病和非酒精性脂肪肝的危險因素。這些發(fā)現(xiàn)表明,替西帕肽可能對糖尿病合并癥的長期預后有潛在的益處。
正如預期的那樣,根據(jù)已完成的exceed試驗的結果,胃腸道不良反應是本研究中替西帕肽常見的副作用,這與GLP-1受體激動劑的安全性一致。盡管與全球和日本的替西帕肽試驗相比,胃腸道不良事件的發(fā)生率更高,但事件的嚴重程度和停藥率與先前的報道一致,并且替西帕肽的治療滿意度增加,這表明這些不良事件不是治療成功的障礙。
各組的體重變化,減肥目標的實現(xiàn),BMI和空腹血脂
研究意義
該項3期SURPASS-AP-Combo試驗的結果顯示,在二甲雙胍控制不充分的T2D患者中,每周使用tirzepatide可顯著改善血糖控制。該研究還表明,tirzepatide的安全性與GLP-1受體激動劑類一致。
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