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  中山大學/廣州醫(yī)科大學發(fā)現食管癌治療新靶點！
  
  2023-05-23 來源：轉化醫(yī)學網
  
  
  
  5月20日，中山大學/廣州醫(yī)科大學研究人員在《Cell Reports》上發(fā)表了名為“A Wnt-induced lncRNA-DGCR5 splicing switch drives tumor-promoting inflammation in esophageal squamous cell carcinoma”的文章，研究人員揭示了治療食管癌的新靶點。
  
  研究背景
  
  選擇性剪接(AS)是長鏈非編碼RNA (lncRNA)異常生物發(fā)生的重要機制。盡管Wnt信號在AS中的作用已被暗示，但它在癌癥進展過程中如何介導lncRNA剪接仍不清楚。研究人員的發(fā)現揭示了Wnt信號在lncRNA剪接中的作用機制，并提示DGCR5剪接開關可能是ESCC的一個可靶向漏洞。
  
  研究方法
  
  長鏈非編碼RNA (lncRNAs)被定義為長度至少為200個核苷酸(nt)且具有非蛋白質編碼潛力的RNA轉錄物，可以作為支架來調節(jié)蛋白質與DNA之間的相互作用，作為誘餌來結合蛋白質或microRNAs (miRNAs)，或作為增強子來影響基因轉錄。選擇性剪接(AS)促進了lncrna癌癥相關變體的生物發(fā)生。這些發(fā)現表明AS是lncRNA在癌癥中失調的關鍵機制。
  
  Wnt/β-連環(huán)蛋白信號在許多癌癥中被過度激活。除轉錄調控外，Wnt/β-catenin信號還與癌癥的轉錄后RNA修飾和加工有關。然而，Wnt/β-catenin信號在癌癥進展過程中是否在lncRNA剪接中發(fā)揮作用仍然未知。
  
  在研究中，研究人員發(fā)現Wnt3a/β-catenin信號通路通過促進fus介導的剪接體在DGCR5 RNA上的組裝，誘導DGCR5的AS選擇性地產生短DGCR5。DGCR5-S結合TTP并抑制其活性，維持促炎細胞因子的表達，導致強烈的炎癥和腫瘤生長。這些發(fā)現揭示了Wnt3a/β-catenin信號在lncRNA剪接中的作用，并提示靶向DGCR5剪接開關可能是一種潛在的治療ESCC的策略。
  
  如前所述，ESCC比EAC表達更高水平的Wnt基因。研究人員探索了Wnt信號是否調節(jié)lncRNA的AS以促進ESCC的進展。
  
  在分析中，DGCR5是Wnt3a選擇性剪接較多的lncrna之一。reads覆蓋率顯示，在Wnt3a的刺激下，外顯子4的計數減少，而外顯子5的計數增加，這表明在Wnt3a存在的情況下，DGCR5-L的剪接切換到了DGCR5-S(圖1C)。使用普通正向引物和DGCR5-L或DGCR5-S特異性反向引物進行RT-PCR分析顯示，在wnt3a處理的KYSE140細胞中，DGCR5-S上調，DGCR5-L降低(圖1D和S1C)。這些發(fā)現表明Wnt信號在ESCC中誘導DGCR5剪接開關。
  
  通過進一步評估DGCR5-S表達的臨床意義。分析顯示，205個ESCC組織中DGCR5-S的表達明顯高于120個正常食管組織，10個ESCC與正常配對組織中DGCR5-S的表達明顯高于正常食管組織(圖1I和S1E)。DGCR5-S的高表達與腫瘤復發(fā)、患者生存、腫瘤大小、淋巴結轉移和ESCC的晚期臨床分期相關(表S2和S3)。高DGCR5-S表達預示著較差的無復發(fā)生存期(RFS)和總生存期(OS)，且被認為是獨立的預后因素(圖1J和1K)。這些結果表明，DGCR5-S的上調可能在ESCC的進展中起關鍵作用。
  
  研究意義
  
  研究結果表明，Wnt3a促進選擇性剪接產生DGCR5-S, DGCR5-S抑制TTP活性，促進產生炎癥從而使腫瘤生長。總之，研究人員的發(fā)現揭示DGCR5剪接開關有可能成為治療食管癌的新靶點。
  
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