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  吳健/鄭樹森等合作發(fā)現(xiàn)通過抑制鐵死亡和抗腫瘤免疫來加速肝癌進展新機制
  
  2023-04-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，浙江大學吳健、鄭樹森和Chen Diyu在《Advanced Science》發(fā)表題為“Mitochondrial TSPO Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression through Ferroptosis Inhibition and Immune Evasion”的研究論文，該研究探索了線粒體轉(zhuǎn)運蛋白（TSPO）在鐵死亡和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的作用，并評估了其對HCC的潛在治療意義。
  
  研究背景
  
  肝細胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的近80%，是全球癌癥相關死亡的第三大常見原因。近年來，免疫檢查點阻斷（ICB），特別是針對程序性死亡-1（PD-1）/PD-1配體1（PD-L1）軸，已成為治療癌癥的突破性策略。然而，在晚期肝癌患者中，PD-1/PD-L1阻斷單藥治療的客觀反應率僅為15-20%。越來越多的證據(jù)表明，對抗PD-1/PD-L1的臨床反應高度依賴于PD-L1對腫瘤細胞的表達和T淋巴細胞浸潤。因此，深入了解PD-L1表達的調(diào)控過程可能有助于開發(fā)新的治療策略，以提高PD-1/PD-L1阻斷的療效。
  
  鐵死亡是一種新型的調(diào)節(jié)細胞死亡（RCD），與各種生理和病理過程有關。鐵死亡的核心事件是過度ROS介導的脂質(zhì)過氧化，終導致質(zhì)膜損傷和細胞死亡。為了應對ROS誘導的氧化損傷，細胞已經(jīng)開發(fā)出一種有效的抗氧化防御系統(tǒng)，Nrf2是抗氧化反應的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，由于ROS的高負荷和獨特的代謝特性，癌細胞更容易受到鐵死亡的影響。此外，誘導鐵死亡可以提高免疫治療的療效，增強抗腫瘤免疫應答。因此，引發(fā)鐵死亡成為癌癥治療的新治療策略。
  
  線粒體是一種雙膜結合的細胞器，是細胞的能量工廠。作為ROS生成和鐵代謝的主要部位，線粒體在誘導鐵死亡中起著核心作用。18 kDa易位蛋白（TSPO）是一種高度保守的跨膜蛋白，主要位于線粒體外膜。TSPO在全身廣泛表達，參與廣泛的線粒體功能，包括氧化應激調(diào)節(jié)、鐵穩(wěn)態(tài)和膽固醇轉(zhuǎn)運。據(jù)報道，TSPO在多種癌癥類型中表達增加，并且與腫瘤進展和預后不良有關。此外，生物信息學分析表明，TSPO表達與免疫細胞浸潤有關。然而，TSPO在腫瘤發(fā)生過程中調(diào)節(jié)鐵死亡和抗腫瘤免疫的作用尚不清楚。
  
  研究進展
  
  近的研究表明，鐵死亡誘導劑增強了抗PD-1 / PD-L1治療的療效。為了檢查潛在的協(xié)同效應，在C57 / BL6小鼠中構建原位HCC模型，并隨機接受PK11195（20mg kg）的單次或聯(lián)合治療?1，每日）和抗PD-1抗體（100μg，每周3次），通過腹膜內(nèi)注射。我們觀察到，單一療法顯著抑制腫瘤生長并改善了總生存期，但聯(lián)合療法產(chǎn)生了更好的抗癌治療效果。免疫熒光結果顯示，PK11195處理有效增加了CD8 T細胞的浸潤。
  
  此外，聯(lián)合治療對體重或心臟、肝臟和腎臟功能指標沒有影響。H&E染色結果還表明，包括心臟，肺，脾臟，腎臟，腦和肝臟在內(nèi)的主要器官之間沒有明顯的實質(zhì)性損傷或炎癥病變。因此，PK11195似乎是進一步研究的良好候選者，因為它的效力和良好的安全性。總的來說，我們的研究結果表明，PK11195促進鐵死亡并改善小鼠模型中抗PD-1抗體的功效。
  
  TSPO調(diào)節(jié)肝癌細胞鐵死亡和抗腫瘤免疫的示意圖。TSPO與p62相互作用，穩(wěn)定HCC細胞中的Nrf2蛋白，促進抗氧化基因和PD-L1的表達，導致鐵死亡抑制和免疫逃逸（上）。然而，PK11195對TSPO的抑制促進了Nrf2的泛素化和蛋白酶體降解，從而促進鐵死亡，對抗PD-1免疫療法致敏并增強CD8T細胞介導的細胞殺傷（下）。
  
  研究意義
  
  總之，在本研究中，我們證明了線粒體TSPO在HCC中高度表達并與預后不良相關。此外，上調(diào)的TSPO抑制HCC中的鐵死亡和CD8 T細胞介導的抗腫瘤免疫。值得注意的是，TSPO抑制劑和ICB的組合為HCC提供了一種創(chuàng)新的治療選擇。因此，靶向線粒體TSPO可能是一種有前途的肝細胞癌治療新策略。
  
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