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  吳健/鄭樹(shù)森等合作發(fā)現(xiàn)通過(guò)抑制鐵死亡和抗腫瘤免疫來(lái)加速肝癌進(jìn)展新機(jī)制
  
  2023-04-10 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，浙江大學(xué)吳健、鄭樹(shù)森和Chen Diyu在《Advanced Science》發(fā)表題為“Mitochondrial TSPO Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression through Ferroptosis Inhibition and Immune Evasion”的研究論文，該研究探索了線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TSPO）在鐵死亡和抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的作用，并評(píng)估了其對(duì)HCC的潛在治療意義。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的近80%，是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大常見(jiàn)原因。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB），特別是針對(duì)程序性死亡-1（PD-1）/PD-1配體1（PD-L1）軸，已成為治療癌癥的突破性策略。然而，在晚期肝癌患者中，PD-1/PD-L1阻斷單藥治療的客觀反應(yīng)率僅為15-20%。越來(lái)越多的證據(jù)表明，對(duì)抗PD-1/PD-L1的臨床反應(yīng)高度依賴于PD-L1對(duì)腫瘤細(xì)胞的表達(dá)和T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，深入了解PD-L1表達(dá)的調(diào)控過(guò)程可能有助于開(kāi)發(fā)新的治療策略，以提高PD-1/PD-L1阻斷的療效。
  
  鐵死亡是一種新型的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡（RCD），與各種生理和病理過(guò)程有關(guān)。鐵死亡的核心事件是過(guò)度ROS介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化，終導(dǎo)致質(zhì)膜損傷和細(xì)胞死亡。為了應(yīng)對(duì)ROS誘導(dǎo)的氧化損傷，細(xì)胞已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種有效的抗氧化防御系統(tǒng)，Nrf2是抗氧化反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，由于ROS的高負(fù)荷和獨(dú)特的代謝特性，癌細(xì)胞更容易受到鐵死亡的影響。此外，誘導(dǎo)鐵死亡可以提高免疫治療的療效，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。因此，引發(fā)鐵死亡成為癌癥治療的新治療策略。
  
  線粒體是一種雙膜結(jié)合的細(xì)胞器，是細(xì)胞的能量工廠。作為ROS生成和鐵代謝的主要部位，線粒體在誘導(dǎo)鐵死亡中起著核心作用。18 kDa易位蛋白（TSPO）是一種高度保守的跨膜蛋白，主要位于線粒體外膜。TSPO在全身廣泛表達(dá)，參與廣泛的線粒體功能，包括氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)、鐵穩(wěn)態(tài)和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。據(jù)報(bào)道，TSPO在多種癌癥類(lèi)型中表達(dá)增加，并且與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)。此外，生物信息學(xué)分析表明，TSPO表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。然而，TSPO在腫瘤發(fā)生過(guò)程中調(diào)節(jié)鐵死亡和抗腫瘤免疫的作用尚不清楚。
  
  研究進(jìn)展
  
  近的研究表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑增強(qiáng)了抗PD-1 / PD-L1治療的療效。為了檢查潛在的協(xié)同效應(yīng)，在C57 / BL6小鼠中構(gòu)建原位HCC模型，并隨機(jī)接受PK11195（20mg kg）的單次或聯(lián)合治療?1，每日）和抗PD-1抗體（100μg，每周3次），通過(guò)腹膜內(nèi)注射。我們觀察到，單一療法顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并改善了總生存期，但聯(lián)合療法產(chǎn)生了更好的抗癌治療效果。免疫熒光結(jié)果顯示，PK11195處理有效增加了CD8 T細(xì)胞的浸潤(rùn)。
  
  此外，聯(lián)合治療對(duì)體重或心臟、肝臟和腎臟功能指標(biāo)沒(méi)有影響。H&E染色結(jié)果還表明，包括心臟，肺，脾臟，腎臟，腦和肝臟在內(nèi)的主要器官之間沒(méi)有明顯的實(shí)質(zhì)性損傷或炎癥病變。因此，PK11195似乎是進(jìn)一步研究的良好候選者，因?yàn)樗男Я土己玫陌踩?。總的?lái)說(shuō)，我們的研究結(jié)果表明，PK11195促進(jìn)鐵死亡并改善小鼠模型中抗PD-1抗體的功效。
  
  TSPO調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞鐵死亡和抗腫瘤免疫的示意圖。TSPO與p62相互作用，穩(wěn)定HCC細(xì)胞中的Nrf2蛋白，促進(jìn)抗氧化基因和PD-L1的表達(dá)，導(dǎo)致鐵死亡抑制和免疫逃逸（上）。然而，PK11195對(duì)TSPO的抑制促進(jìn)了Nrf2的泛素化和蛋白酶體降解，從而促進(jìn)鐵死亡，對(duì)抗PD-1免疫療法致敏并增強(qiáng)CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷（下）。
  
  研究意義
  
  總之，在本研究中，我們證明了線粒體TSPO在HCC中高度表達(dá)并與預(yù)后不良相關(guān)。此外，上調(diào)的TSPO抑制HCC中的鐵死亡和CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。值得注意的是，TSPO抑制劑和ICB的組合為HCC提供了一種創(chuàng)新的治療選擇。因此，靶向線粒體TSPO可能是一種有前途的肝細(xì)胞癌治療新策略。
  
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