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  國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)揭秘凋亡細(xì)胞死亡如何增強(qiáng)鄰近活腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)
  
  2023-04-03 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，美國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Cancer》上發(fā)表研究論文“Apoptosis-induced nuclear expulsion in tumor cells drives S100a4-mediated metastatic outgrowth through the RAGE pathway”，研究證明了凋亡細(xì)胞死亡如何增強(qiáng)鄰近活腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)。
  
  研究背景
  
  轉(zhuǎn)移是一個(gè)以大量細(xì)胞死亡為特征的過(guò)程，只有適中的腫瘤細(xì)胞才可以存活下來(lái)，從而在遠(yuǎn)處器官定植。細(xì)胞死亡的形式不同，具有不同的形態(tài)、分子和遺傳特征。凋亡細(xì)胞死亡是一種看似有益的治療結(jié)果，然而，腫瘤細(xì)胞可以利用這種結(jié)果來(lái)增強(qiáng)轉(zhuǎn)移功能。事實(shí)上，高凋亡指數(shù)與非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后不良相關(guān)。其潛在的機(jī)制一直令人困惑，現(xiàn)在越來(lái)越明顯的是，凋亡細(xì)胞通過(guò)釋放絲裂原信號(hào)來(lái)影響附近的腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外囊泡、炎癥介質(zhì)和代謝物。然而，目前尚不清楚從垂死的腫瘤細(xì)胞釋放的染色質(zhì)會(huì)發(fā)生什么，以及它如何影響附近的活腫瘤細(xì)胞。
  
  RAGE是一種多配體受體，通過(guò)參與MAPK，AKT和核因子（NF）-κB等信號(hào)級(jí)聯(lián)在癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些信號(hào)級(jí)聯(lián)會(huì)影響細(xì)胞增殖，凋亡，自噬和遷移。幾種蛋白質(zhì)結(jié)合RAGE，例如S100a4和高遷移率基團(tuán)結(jié)合蛋白（HMGB），在腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移進(jìn)展中起關(guān)鍵作用;然而，腫瘤細(xì)胞是否產(chǎn)生細(xì)胞外S100a4或其他RAGE配體以及功能機(jī)制仍有待研究。
  
  研究結(jié)果
  
  研究人員首先發(fā)現(xiàn)Padi4是核排出介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)所必需的，這與Padi4通過(guò)細(xì)胞外染色質(zhì)網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移的觀察結(jié)果一致。其次，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡或離子載體介導(dǎo)的鈣內(nèi)流都可以激活Padi4。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道對(duì)細(xì)胞凋亡過(guò)程中的鈣調(diào)節(jié)至關(guān)重要;然而，這是否在促進(jìn)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的核排出中起作用需要進(jìn)一步研究。第三，半胱天冬酶活化和伴隨的鈣刺對(duì)于細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的核排出至關(guān)重要。這里和上面的核驅(qū)逐的分子特征只是一個(gè)開(kāi)始?？梢愿兄?，可能存在其他形式的細(xì)胞過(guò)程，其中核內(nèi)容物被排出到細(xì)胞外空間和腫瘤細(xì)胞以外的許多細(xì)胞類型中。因此，人們很容易廣泛地使用核排出和NEP的這種新命名法，涵蓋腫瘤細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和其他細(xì)胞類型，以便更好地進(jìn)行表征和科學(xué)理解。
  
  細(xì)胞凋亡以Padi4依賴性方式觸發(fā)癌細(xì)胞中的核排斥。
  
  核排出增強(qiáng)了轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)，但沒(méi)有增加轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量，表明它對(duì)微觀到宏觀轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)變有更高的影響。染色質(zhì)結(jié)合的S100a4對(duì)轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的影響與細(xì)胞內(nèi)S100a4完全不同，后者通常在腫瘤運(yùn)動(dòng)中起作用。也許S100a4的這種特異性作用可能是由于其細(xì)胞外附著在染色質(zhì)上，這可能會(huì)通過(guò)RAGE增加S100a4信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)附近腫瘤細(xì)胞的親和力。
  
  值得注意的是，HMG家族蛋白如HMGB1，HMGB2和HMGB3在人腫瘤細(xì)胞NEP中升高，而小鼠中的S100a4表明通過(guò)RAGE途徑的NEP信號(hào)可能在小鼠和人類之間是保守的。為了支持這一點(diǎn)，通過(guò)sRAGE或HMG家族敲低阻斷RAGE通路也影響了人腫瘤細(xì)胞NEP對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響，這表明該通路在小鼠和人類之間共享。RAGE阻斷可以作為AGER具有良好的臨床利用，AGER是一種編碼RAGE受體的基因，在基底型乳腺癌患者中特異性表達(dá)。
  
  綜上，研究數(shù)據(jù)表明，Padi4抑制或RAGE信號(hào)阻斷為目前缺乏有效治療方法的TNBC提供了替代治療選擇。據(jù)研究人員預(yù)計(jì)，接下來(lái)應(yīng)測(cè)試化療和阻斷核排斥轉(zhuǎn)移促進(jìn)作用的藥物（如sRAGE）的聯(lián)合治療
  
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