中國突破性療法盤點:探尋高確定性創(chuàng)新藥
2022已然過去,不言而喻,對創(chuàng)新藥投資而言,這基本是躺平的一年。投資機構這個對前兩年異?;鸨馁惖浪坪踝兊帽苤患?,偶有幾次出手,基本一半是在救自家被投項目,另一半轉(zhuǎn)向所謂超早期的項目——明眼人看得出來,這不過是寒冬的權宜之計。
所幸10月后,在醫(yī)保政策預期修復、疫情放開等利好驅(qū)動下,二級市場創(chuàng)新藥行情逐漸企穩(wěn),甚至跑贏大盤,一級市場交易活躍度也開始恢復,后兩天更是交易公告頻出。在此狀況下,投資機構對2023年的行情開始有更多期待,感覺至少應該是個正常年景。
從目前市場動向來看,逐漸回身創(chuàng)新藥賽道的投資人們,開始越來越多主動提出,不再聚焦新奇故事、熱(nei)門(juan)賽道和所謂明星團隊,而更多關注臨床階段、臨床數(shù)據(jù)和差異化靶點。事實上,這背后核心邏輯就是3個字:確定性。
被低估的CDE突破性治療
經(jīng)歷了過山車般動蕩,創(chuàng)新藥投資雖然逐漸從熊市恢復,卻仍然令人心有余悸。這種情況下,擁抱確定性,勢必是未來相當一段時間內(nèi)創(chuàng)新藥投資的主題。進入中后期臨床階段和擁有臨床數(shù)據(jù)意味著研發(fā)的確定性,差異化靶點意味著商業(yè)競爭的確定性。兩者兼得的項目,其后續(xù)發(fā)展預期,無論是公司IPO或者產(chǎn)品商業(yè)化,顯然要穩(wěn)健得多。
在此投資邏輯下,創(chuàng)新藥項目尋找反而清晰了不少,畢竟中后期項目大都已浮出水面。不過即便如此,真找尋起來功夫也不少費。那么,有沒有能夠更直接篩選中后期高確定性創(chuàng)新藥項目的方法?
CDE突破性治療可能是此前被投資機構重視不足,但事實上卻相當有價值的創(chuàng)新藥資質(zhì)。
突破性治療是國家藥監(jiān)局在2020年出臺的加速審批政策,很明顯意在參考FDA Breakthrough Designation(BTD)。根據(jù)國家藥品審評中心(CDE)官網(wǎng),突破性治療品種認定政策出臺2年多,共有133項獲批(按受理號計)。對比而言,2017年出臺的優(yōu)先審評政策,迄今共有1398項申請獲批。至少從稀缺度來看,突破性治療應該是中國藥監(jiān)體系門檻和含金量較高的資質(zhì)。
根據(jù)政策描述,突破性治療適用范圍是“防治嚴重危及生命或嚴重影響生活質(zhì)量的疾病、對于尚無有效治療手段的,該藥物可以提供有效防治手段或與現(xiàn)有治療手段相比具有更明顯的臨床優(yōu)勢”,所以很明確,必須有一定臨床數(shù)據(jù)才能獲批。
高含金量+臨床數(shù)據(jù),這樣特質(zhì)為我們探尋中后期高確定性創(chuàng)新藥項目提供了很好的切入點。
天下英雄入吾彀中矣
從醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫選擇突破性療法(CN)標簽,共計有95個品種(截至2022/12/31)。一眼掃去,即可看見有許多我們耳熟能詳?shù)拿餍?,譬如多家PD-1單抗、百濟澤布替尼、榮昌泰它西普和Her2 ADC,以及近期風頭正勁的科倫博泰TROP-2 ADC等,頗有天下英雄入吾彀中矣感覺,這也再次從側面印證該資質(zhì)的含金量。
從研發(fā)階段看,臨床II期及之后的品種合計90個,占了絕大多數(shù),這確實也印證突破性治療需要臨床數(shù)據(jù)作為申請條件的要求。進一步分析,已經(jīng)批準上市的品種有35個(有些以其他在研適應癥申報),超過三分之一,再加上12個申請上市的品種,合計占半壁江山。一定程度上,我們可以認為,獲批突破性治療的創(chuàng)新藥品種,后續(xù)成功研發(fā)上市的概率可能明顯大于其他未入榜的在研新藥。
靶點自然也是備受關注的視角。不過相較而言,突破性治療畢竟都是有臨床數(shù)據(jù)的項目,其中多還是成熟靶點,譬如PD-1/L1抗體占了8項(包括康方的兩個雙抗),CART占了5項。比較有意思的是PI3K。眾所周知,去年4月之后,F(xiàn)DA因為安全性問題,整體收緊了對PI3K抑制劑的政策,單臂臨床幾乎不可能獲批。盡管如此,突破性治療榜單上仍然有5個項目靶向PI3K靶點,包括去年11月以單臂II期臨床獲批的瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑林普利塞。其余項目未來是否還能如此幸運,或許還需要繼續(xù)關注。
誰在做創(chuàng)新開發(fā)?
上榜品種來源也是重要的觀察視角。突破性治療針對的是在中國申報的創(chuàng)新藥品種,所以無論外企、License in、自研都可以申報。從企業(yè)上榜品種數(shù)量分析,一哥恒瑞上榜8項,強生和信達緊隨其后,本土企業(yè)上榜較多的的還有石藥和百濟。整體看來,多個品種上榜的MNC數(shù)量多余本土企業(yè),彰顯其不俗的研發(fā)實力。
不過,從品種分布統(tǒng)計,外企申報的品種有27個,只占95個品種的近30%。由此看出,雖然幾家MNC上榜品種都不少,但本土企業(yè)在研品種還是占了大多數(shù)。雖然相當數(shù)量企業(yè)只有一個核心品種上榜,但這也正是Biotech的典型特征。這樣分布與我們?nèi)粘鴥?nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)格局的感覺應該是一致的。
近年爭議頗多的License in企業(yè)也都有品種位列其中。不過,倘若單以分子來源是否自己發(fā)現(xiàn)為標準判斷是否License in,可能有失偏頗。畢竟當下諸多中國創(chuàng)新藥的明星品種,如奧布替尼、阿帕替尼等,分子也并非后來成功開發(fā)的企業(yè)自己設計。
License in模式近年引起爭議,核心原因大抵兩條:copy to China缺乏創(chuàng)新,僅有區(qū)域權益價值天花板過低。事實上,從科創(chuàng)板審核案例看,關鍵不在于分子是否外來,而是企業(yè)在該分子開發(fā)過程中是否真正開展了創(chuàng)新研究并創(chuàng)造了價值。這也是為何幾乎同時審核的海和藥物與亞虹醫(yī)藥,前者被否,后者卻獲準IPO的主要邏輯。
或許還有個更簡單的判斷方法:開發(fā)企業(yè)是否擁有候選藥物的全球權益。License in因原研仍在活躍開發(fā)歐美權益,故本土企業(yè)可直接copy國外臨床開發(fā)策略,跟著走就行;但如果拿到手的是全球權益,只能靠本土企業(yè)自力更生創(chuàng)新研發(fā)。事實上,這可能反而是國外Biotech從MNC拿項目更常見的模式,譬如Biohaven、Horizon這些,它們并不會被認為是國內(nèi)通常理解的License in。
明確了這一點,回到突破性治療清單,我們可以看到,大概只有15個品種是真正意義上的License in。諸如愛科百發(fā)AK0529、葆元醫(yī)藥Taletrectinib、應世生物IN10018等這些,其實并不應該被認定為License in。
BD合作的潛力選手
除去外企和License in,剩余尚有53個品種,雖然未必是全部,但應該能夠很大程度代表本土創(chuàng)新藥企業(yè)優(yōu)秀一批自主研發(fā)或開發(fā)的項目。
各個角度都可對此印證,譬如License out。本土企業(yè)近年成功海外License out的品種,除耳熟能詳?shù)膸讉€PD-1單抗外,還有包括榮昌生物Her2 ADC、基石藥業(yè)舒格利單抗、艾力斯伏美替尼、豪森阿美替尼、科倫博泰TROP2 ADC、康方生物anti-PD1/VEGF-A雙抗均位列突破性治療清單,另外南京傳奇和馴鹿醫(yī)療的CART也在其中。
如果進一步,算上同國內(nèi)企業(yè)的License out或者投資合作,那么還可以再加上亞盛奧雷巴替尼、冠科美博TQB2450、瓔黎藥業(yè)林普利塞、萬春藥業(yè)普那布林、葆元醫(yī)藥Taletrectinib這幾項。
由此可見,突破性治療的上榜項目中,達成License out或者大藥廠合作的概率還是相當高的,一方面因為項目質(zhì)量優(yōu)秀,另一方面還有臨床數(shù)據(jù)。若投資人想押寶創(chuàng)新藥項目成功License out,可以嘗試從清單中挖掘,成功率相對肯定更高。事實上,其中也確有不少項目,坊間傳聞正在積極開展相應業(yè)務。
尋寶突破性治療,挖掘高確定性
綜上所述,獲批CDE突破性治療認定的創(chuàng)新藥項目,在項目質(zhì)量,尤其是臨床數(shù)據(jù)方面確有相當突出優(yōu)勢,后續(xù)獲批上市(自然對應公司IPO)或者達成對對外授權許可交易預期也顯著高于其他項目。這些特質(zhì)與當下創(chuàng)新藥投資的核心訴求——擁抱確定性,的確有著很好的匹配度。感興趣的投資機構,不妨嘗試從該榜單中挖掘自己的目標。
以個人視角,列幾個突破性治療榜單中來自非上市公司,目前正在積極推進,且未來值得重點關注的創(chuàng)新藥:
齊瑞索韋/AK0529(愛科百發(fā)):RSV F蛋白小分子抑制劑,中國一個非腫瘤藥突破性治療品種。公司2022年4月宣布III期臨床達到積極結果,與安慰劑相比在RSV感染的嬰幼兒住院患者中顯著降低癥狀評分及病毒載量及病毒載量。2022年12月,CDE官網(wǎng)公司顯示公司已遞交該項目上市申請并獲得受理。
IN10018(應世生物):FAK小分子抑制劑,針對腫瘤耐藥治療。FAK靶點近兩年研發(fā)快速升溫,被認為針對實體瘤化療、靶向治療、免疫治療耐藥等都是關鍵樞紐。很多公司開始追這個靶點,但全球在臨床的僅有兩家。公司此前披露治療鉑耐藥卵巢癌前期臨床ORR 54.8%,PFS 7.26個月,并在2022年9月官宣完成II期關鍵性臨床病人用藥,其他多個適應癥也在快速推進。
TNM002(泰諾麥博):全球一款進入臨床階段的重組抗破傷風毒素全人源單克隆抗體,比較有特色的品種。I期和II期臨床試驗臨床數(shù)據(jù)結果顯示其安全性和耐受性良好,給藥后能達到較高的破傷風抗體保護水平。TNM002注射液通過肌肉注射給藥,用于破傷風的預防治療,無需額外皮試。公司2022年11月官宣進入III期臨床。
艾瑪昔替尼/SHR0302(瑞石生物):國內(nèi)自主研發(fā)的新一代JAK1抑制劑,也是在自免疾病治療領域獲得關鍵III期研究成功的國內(nèi)自研JAK1抑制劑。2022年11月,公司官宣特應性皮炎III期臨床結果,8mg和4mg組嚴重瘙癢數(shù)字評分改善≥4分的受試者比例均顯著高于安慰劑組,達到研究預設的共同主要終點及所有關鍵次要終點。
MRG003(美雅柯):靶向EGFR ADC。ADC藥物開發(fā)活躍,但靶向EGFR的并不多,公司介紹,臨床前數(shù)據(jù)顯示MRG003對有可能克服EGFR突變/KRAS突變引起抗體靶向治療無效性問題,看起來也是主攻腫瘤治療耐藥。據(jù)2022年5月JAMA Oncology發(fā)表結果,MRG003在EGFR陽性鼻咽癌患者中表現(xiàn)出可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。
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