隨著社會生活水平的不斷提升，人們對生命存活質(zhì)量的要求也不斷增長?！八ダ稀弊鳛樯^程中的一個重要環(huán)節(jié)，自然不可忽視。從古至今，人們對永生的渴望可以說是只增不減。古有帝王為延壽尋醫(yī)問藥，今有富豪為抗衰一擲千金。如今，如何有效抗衰成為很多學者的研究主題。
學者認為，衰老細胞的累積是年齡相關炎癥頻發(fā)以及疾病出現(xiàn)的主要原因，但對于衰老細胞的積累存在怎樣的分子機制，以及這種分子機制是否有抗衰的潛力等問題卻不甚明了。此外，有研究表明，免疫系統(tǒng)紊亂也是衰老的一個重要生理特征，但關于免疫系統(tǒng)在人類自然衰老過程中如何監(jiān)測細胞衰老目前并不清楚。
為了弄清楚以上一系列問題，來自日本東京大學的研究團隊進行了相關研究，他們發(fā)現(xiàn)，衰老細胞異質(zhì)性表達免疫檢查點蛋白程序性死亡配體1（PD-L1），并且PD-L1陽性衰老細胞在體內(nèi)隨著年齡增長不斷積累。向自然衰老小鼠或具有正常肝臟或誘導的非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型施用程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體，可以減少小鼠體內(nèi)PD-L1陽性細胞并改善各種衰老相關表型。
基于此，研究人員認為，PD-L1的異質(zhì)性表達在衰老細胞中的積累與衰老相關炎癥有關，通過免疫檢查點阻斷消除PD-L1陽性衰老細胞可能是一種很有前景的抗衰老治療策略。研究結(jié)果以“Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes”為題，發(fā)表在Nature上。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
由于PD-L1可以防止由表達PD-1的T細胞引起的細胞毒性，研究人員假設衰老細胞中PD-L1的表達可能使其逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視并隨著年齡增長不斷積累。為了研究PD-L1在衰老細胞中的表達，研究人員構建了p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性細胞群在小鼠體內(nèi)衰老細胞中顯著增加，且隨著年齡增長不斷積累。經(jīng)過一系列試驗觀察，研究人員認為PD-L1在衰老細胞中的積累可能部分由于E2F1介導的轉(zhuǎn)錄和蛋白酶活性降低引起。
接下來，研究人員檢查了PD-L1是否在細胞衰老過程中充當針對T細胞免疫的免疫檢查點。通過體外T細胞殺傷實驗，他們發(fā)現(xiàn)活化的T細胞顯著誘導針對PD-L1陰性衰老細胞的細胞毒性，但不針對PD-L1陽性衰老細胞，表明衰老細胞中PD-L1的表達是其逃避T細胞免疫所必需的。
圖2 PD-L1陽性衰老細胞對活化的CD8+T細胞有抵抗力（圖源：[1]）
隨后，研究人員檢測了來自p16-creERT2-tdTomato小鼠模型的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性衰老細胞群的存在和選擇性積累與衰老誘導的表型（比如促炎癥）呈正相關。
針對PD-1或PD-L1的單克隆抗體治療在過去十年中在腫瘤免疫治療中取得了實質(zhì)性進展，為了評估PD-1抗體對體內(nèi)衰老細胞的影響，研究人員對p16-creERT2-tdTomato小鼠模型給予抗PD-1治療，同時設置對照組。
結(jié)果顯示，注射抗PD-1的小鼠的肺、肝和腎中的tdTomato+細胞群數(shù)量明顯低于對照組；抗PD-1治療減少了tdTomato+細胞中PD-L1陽性細胞數(shù)量，但并沒有減少tdTomato-細胞中PD-L1陽性細胞數(shù)量，表明細胞毒性T細胞參與了細胞衰老的免疫監(jiān)視。
圖3 抗PD-1治療減少了tdTomato+細胞中PD-L1陽性細胞數(shù)量（圖源：[1]）
同時，研究人員還檢測了抗PD-1介導的衰老細胞消除是否也能改善衰老表型。他們發(fā)現(xiàn)，在老年野生型小鼠注射抗PD-1之后，其與年齡相關的肺泡容積增加、肝脂肪沉積、握力下降和運動能力下降改善程度均顯著優(yōu)于對照組。
并且，研究人員在NASH小鼠模型中也得到了相同的結(jié)果，PD-L1陽性衰老細胞的清除增加肝臟的LDL分泌并減少NASH進展中的脂質(zhì)積累，證實依賴于衰老和NASH的衰老細胞的積累是通過PD-L1/PD-1通路來逃避細胞免疫。正因為此，抗PD-1治療通過削弱對T細胞的抑制，激活T細胞的免疫監(jiān)視以清除體內(nèi)衰老細胞進而改善衰老表型。
從以上研究分析可以得出，即使是在相同的細胞類型中，PD-L1陽性衰老細胞與PD-L1陰性衰老細胞相比總是代表著更多炎癥，PD-L1陽性衰老細胞的積累可能比衰老細胞數(shù)量的簡單增加帶來更多不利結(jié)果，所以選擇性抑制PD-L1陽性衰老細胞的積累是一種比傳統(tǒng)衰老療法更優(yōu)越的抗衰策略?？筆D-1治療既可抗癌，又可抗衰，治病又防衰，堪稱患者的“生命拯救者”！
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