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  新興癌癥標(biāo)志物！上海交大團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)腫瘤發(fā)生和侵襲性的潛在機(jī)制！
  
  2022-11-28 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表文章“AMPK induces degradation of the transcriptional repressor PROX1 impairing branched amino acid metabolism and tumourigenesis”，研究結(jié)果表明，癌癥中LKB1-AMPK軸的缺乏重新激活PROX1以維持細(xì)胞內(nèi)BCAA池，從而增強(qiáng)mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，并促進(jìn)腫瘤發(fā)生和侵襲性。
  
  研究背景
  
  能量傳感器AMP活化蛋白激酶（AMPK）被認(rèn)為是一種主調(diào)節(jié)劑，可在營(yíng)養(yǎng)波動(dòng)時(shí)協(xié)調(diào)細(xì)胞代謝的微調(diào)。LKB1是包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥類型的主要體細(xì)胞突變基因之一。通過(guò)磷酸化AMPK和其他底物，LKB1被認(rèn)為是一種主要的腫瘤抑制因子和代謝調(diào)節(jié)因子，主要通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路起作用。新證據(jù)表明，LKB1-AMPK軸有效地限制了腫瘤的發(fā)生，并決定了其代謝可塑性和治療耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)表明，該途徑的治療操作對(duì)針對(duì)癌癥的新型干預(yù)策略具有啟示意義。盡管認(rèn)識(shí)有所提高，但LKB1-AMPK控制細(xì)胞代謝可塑性的潛在機(jī)制仍然在很大程度上是未知的。
  
  支鏈氨基酸（BCAAs），包括纈氨酸（Val），亮氨酸（Leu）和異亮氨酸（Ile），是必需氨基酸。支鏈氨基酸是重要的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)，在mTOR通路的激活中起著至關(guān)重要的作用。新證據(jù)表明，在各種癌癥類型中觀察到BCAA代謝中基因表達(dá)的改變，并與腫瘤侵襲性和治療耐藥性相關(guān)。然而，目前尚不清楚癌癥中的BCAA代謝改變是如何調(diào)節(jié)的，特別是在營(yíng)養(yǎng)缺乏的情況下。
  
  PROX1是一種重要的譜系特異性轉(zhuǎn)錄核心加壓調(diào)節(jié)因子，用于多個(gè)器官和組織（包括肝臟）的發(fā)育。然而，PROX1與癌癥發(fā)展之間的關(guān)系很復(fù)雜，PROX1在腫瘤進(jìn)展中的功能作用和機(jī)制在很大程度上是未知的。
  
  研究結(jié)果
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PROX1是LKB1-AMPK軸下游的腫瘤代謝可塑性的一個(gè)重要因素，在營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足期間協(xié)調(diào)腫瘤細(xì)胞的合成代謝。在機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)AMPK可以磷酸化PROX1，這降低了BCAA水平并抑制mTOR信號(hào)活性和整體能量代謝。因此，對(duì)二甲雙胍或苯甲雙胍產(chǎn)生了治療性耐藥性。這一機(jī)制將LKB1-AMPK與BCAA代謝聯(lián)系起來(lái)，并為癌癥治療提供了治療意義。
  
  研究意義
  
  本研究表明，PROX1驅(qū)動(dòng)的BCAA產(chǎn)生對(duì)于隨后激活mTOR信號(hào)以促進(jìn)整體合成代謝和腫瘤發(fā)生是必不可少的，從而建立了連接這些代謝調(diào)節(jié)因子的直接調(diào)控機(jī)制。與這一作用一致的是，丙肝細(xì)胞癌中較高的PROX1表達(dá)水平顯示出對(duì)二甲雙胍的治療敏感性。同樣，由于完整代謝調(diào)節(jié)軸的缺陷，具有較高PROX1的Lkb1缺陷的Kras驅(qū)動(dòng)的肺腫瘤被苯雙胍有效靶向?？紤]到PROX1的高表達(dá)通過(guò)BCAAs施加選擇性脆弱性，飲食BCAA限制可能是治療PROX1表達(dá)異常的HCC和肺癌患者的潛在干預(yù)手段。
  
  總的來(lái)說(shuō)，癌癥中LKB1-AMPK軸的缺失會(huì)重新激活PROX1以維持細(xì)胞內(nèi)BCAA池和mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和侵襲性。擾亂這種代謝重編程可能是治療癌癥的一種有前途的治療方法。
  
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