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  靶向CD38，武田潛在“first-in-class”新藥在中國獲批臨床
  
  2022-09-14 來源：藥明康德
  
  
  
  今日（9月13日），中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)新公示，武田（Takeda）遞交的兩款1類新藥獲得臨床試驗?zāi)驹S可，分別是：1）靶向CD38的潛在“first-in-class”免疫靶向減毒細胞因子modakafusp alfa注射液（TAK-573），擬開發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）；2）SUMO抑制劑TAK-981注射液，擬開發(fā)用于CD20陽性的復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤。
  
  截圖來源：CDE官網(wǎng)
  
  TAK-573
  
  適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤
  
  公開資料顯示，TAK-573是一款潛在“first-in-class”的免疫靶向減毒細胞因子，由武田與梯瓦（Teva）合作開發(fā)。它將刺激免疫反應(yīng)的干擾素α2b融合在靶向CD38的單克隆抗體的Fc端，旨在將減毒的干擾素α2b片段遞送至表達CD38的細胞。CD38是一種II型跨膜糖蛋白，它的表達與多種疾病有關(guān)，包括艾滋病、自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和癌癥等，尤其是在多發(fā)性骨髓瘤中高度表達。因此，CD38也成為多種疾病的潛在治療靶點。
  
  根據(jù)武田早前公開資料，TAK-573不但能夠直接殺死癌細胞，而且能夠激活CD8陽性T細胞。此外，CD38的特異性和干擾素α2b分子與受體結(jié)合親和力的減弱，顯著降低了該產(chǎn)品脫靶結(jié)合風險和發(fā)生毒性的可能性。在臨床前小鼠模型中（包括不表達CD38的腫瘤模型），TAK-573顯示出免疫細胞活化和抗腫瘤活性，并在難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出強烈的臨床反應(yīng)和免疫活化。
  
  ▲TAK-573顯著激活CD8陽性T細胞（圖片來源：參考資料[2]）
  
  在治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的1期臨床試驗中，TAK-573能夠顯著提高骨髓中被激活的CD8陽性T細胞數(shù)目。根據(jù)ClinicalTrial網(wǎng)站，目前一項1b/2期研究正在進行中，以評估TAK-573在難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、功效、藥代動力學和免疫原性。
  
  此外，研究人員也正在評估TAK-573治療實體瘤的效果。目前，一項1b/2期研究正在進行中，以評估TAK-573單藥或與默沙東（MSD）重磅PD-1抑制劑pembrolizumab聯(lián)合用于成人轉(zhuǎn)移性實體瘤的效果。今年ASCO大會上，研究人員通過口頭報告形式公布了該研究的劑量遞增階段初步數(shù)據(jù)，涵蓋產(chǎn)品安全性、藥代動力學、免疫原性、藥效學（PD）和初步療效數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，21名實體瘤患者在劑量遞增階段接受給藥，三周給藥一次。試驗中81%的患者報告了與TAK-573治療相關(guān)的不良事件。在14名可評估療效的患者中，7名患者達到疾病穩(wěn)定，其中1名皮膚黑色素瘤患者的目標病灶減少了21%。
  
  研究認為，TAK-573在0.1~1.5 mg/kg的劑量范圍內(nèi)對實體瘤患者具有可控的安全性。根據(jù)對整體數(shù)據(jù)的評估，研究者將2期推薦劑量確定為1.0 mg/kg三周給藥一次，并將在選定的腫瘤類型中與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合進行試驗。
  
  TAK-981
  
  適應(yīng)癥：非霍奇金淋巴瘤
  
  根據(jù)武田公司官網(wǎng)，TAK-981注射液（subasumstat）是一款類泛素蛋白修飾小分子（SUMO）抑制劑。SUMO能通過類泛素化修飾來關(guān)閉1型干擾素（IFN-1）的信號通路。IFN-1在天然免疫反應(yīng)早期就會產(chǎn)生，并能動員非常多類型的免疫細胞，有望與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用增強抗腫瘤治療效果。
  
  根據(jù)一篇發(fā)表在《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》的研究結(jié)果，TAK-981能夠抑制類泛素過程來延長IFN-1的信號時間，讓體內(nèi)IFN-1的表達量得到顯著提升。它主要通過與SUMO蛋白形成不可逆的加合物來發(fā)揮作用，三種參與類泛素化的SUMO蛋白都會因為TAK-981而失活，因此IFN-1的信號通路不會再被它們關(guān)閉。
  
  細胞實驗發(fā)現(xiàn)，TAK-981能夠激活小鼠脾臟細胞和T細胞中IFN β和IFN相關(guān)刺激基因的表達，甚至是實體瘤細胞中也能觀察到相同的結(jié)果。經(jīng)過TAK-981處理的小鼠，樹突細胞和T淋巴細胞的活性也得了增強，這說明這種小分子足以調(diào)動全身免疫系統(tǒng)來參與抗癌。
  
  根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)，TAK-981正在多種實體瘤和血液腫瘤中開展1/2期臨床研究，包括單藥或者與帕博利珠單抗聯(lián)合治療。在中國，該藥曾獲批在轉(zhuǎn)移性或局部晚期實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤成年患者中開展臨床研究。本次該藥獲批臨床的適應(yīng)癥為：聯(lián)合利妥昔單抗用于治療CD20陽性的復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者。
  
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