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  Nature：讓抗癌T細胞更有效、更持久！新靶點RASA2“有戲”
  
  2022-08-26 來源：醫(yī)藥魔方
  
  
  
  癌癥免疫治療中使用的T細胞可能會因?qū)拱┘毎娜蝿斩慕?，或在進入腫瘤時因免疫抑制信號而“停工”。靶向基因編輯具有克服這些限制以及增強T細胞治療功能的潛力。
  
  8月24日，在發(fā)表于Nature雜志上的一篇論文中，來自加州大學舊金山分校和Gladstone研究所的研究人員基于CRISPR技術確定了一種預防T細胞功能障礙的靶點基因——RASA2，并證明敲除該基因可使T細胞更具“韌性”?！巴ㄟ^敲除單個基因，我們創(chuàng)造出的細胞不僅是有效的腫瘤細胞殺手，而且是更持久的殺手，” 文章作者Julia Carnevale博士說道。
  
  文章通訊作者之一Alex Marson博士表示：“我們成功地構建了更好、更強、壽命更長的T細胞，這將改善血液瘤和實體瘤的治療”。他與癌癥生物學家Alan Ashworth博士共同領導了這項研究。
  
  來源：加州大學舊金山分校官網(wǎng)
  
  在這項工作中，研究小組利用CRISPR篩選可以在人類T細胞池中一次一個地關閉基因組中的每個基因，他們發(fā)現(xiàn)了一些可以使T細胞對腫瘤中常見免疫抑制微環(huán)境的關鍵方面產(chǎn)生抵抗的候選基因。其中，一個名為RASA2的基因引起了研究人員的興趣，因為它之前從未被與免疫細胞功能關聯(lián)。
  
  “這是一個無人涉足的的T細胞生物學，通過關注RASA2，我們想知道控制人類T細胞中該基因的表達是否會使其成為更敏感的免疫療法。”研究人員說道。
  
  接著，該團隊創(chuàng)建了RASA2基因敲除的T細胞，然后通過將這些T細胞反復暴露于癌細胞以及腫瘤微環(huán)境模型中，對其進行各種“應激測試”。
  
  他們將這些細胞的性能與仍然含有功能性RASA2基因的原始治療性T細胞的性能進行了比較，發(fā)現(xiàn)在原始細胞失去抗癌能力很久之后，RASA2被敲除的細胞仍然“不知疲倦”。RASA2的消除增強了T細胞對抗原的敏感性，并改善了CAR-T和TCR-T細胞的效應器功能和持久性。此外，抗原特異性T細胞中的RASA2消除可以增強腫瘤控制，并延長血液瘤和實體瘤的多個臨床前模型動物的存活時間。這些研究結果是一致的。
  
  T細胞中的RAS信號和下游轉(zhuǎn)錄程序。RAS信號是T細胞中控制細胞活化、增殖和分化的多個通路的主要交叉點。RASA2減弱RAS信號。（來源：Nature）
  
  研究人員還將RASA2，一種RasGTP酶激活蛋白（RasGAP），鑒定為人類T細胞中的信號檢查點，其在急性T細胞受體刺激時下調(diào)，并隨著慢性抗原暴露而逐漸增加。Carnevale說：“消除RASA2的細胞可以保持殺傷力。我們似乎在系統(tǒng)中找到了‘剎車’，松開‘剎車’可以釋放這些治療細胞的潛力?！?/span>
  
  在發(fā)現(xiàn)這個有希望的靶點后，Carnevale及同事們正在臨床前模型中對其進行研究，以精簡其有效性并評估其安全性。這是研究的一個重要方面，因為需要確保當消除RASA2的“剎車”作用時，T細胞只識別和攻擊癌細胞，而非健康細胞。
  
  研究小組還與該研究所其他實驗室合作，通過將多種新技術與RASA2消除相結合，以改進現(xiàn)有的T細胞療法，為臨床試驗打下基礎。Carnevale說：“即使在較好的情況下，免疫療法也不適用于所有患者，而且有許多復發(fā)的例子。如果我們能通過找到正確的方式重新與T細胞建立聯(lián)系，以擴大這種治療方法的邊界，那將是激動人心的?！?/span>
  
  Marson總結道：“這項研究指出了RASA2在免疫學中具有先前從未被探索過的作用。使用CRISPR技術研究基因組中的每個基因，類似的系統(tǒng)研究不僅將加速癌癥療法的設計，還將有助于設計更好地治療從自身免疫性疾病到傳染病等各種疾病的細胞藥物?！?/span>
  
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