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  Nature：調(diào)節(jié)干細(xì)胞休眠--預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的新方法
  
  2022-07-15 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  化療后癌癥復(fù)發(fā)仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，改善“土壤”環(huán)境和盡可能清除“種子”是癌癥治療和預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重中之重。針對(duì)改善“土壤”環(huán)境，有研究者發(fā)現(xiàn)用某種物質(zhì)逆轉(zhuǎn)微環(huán)境后，T細(xì)胞的功能增強(qiáng)了，同時(shí)還增強(qiáng)了PD-1抗體的抗腫瘤效果。針對(duì)清除“種子”，通過(guò)具有直接或間接抑殺癌細(xì)胞的藥物以盡可能地清除體內(nèi)的癌細(xì)胞，也即清除“種子”以減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在常規(guī)治療如手術(shù)切除、放化療等治療的同時(shí)，將代謝抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、放化療和/或飲食治療相結(jié)合為癌癥治療提供了新的方法。
  
  近日，來(lái)自慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)了一個(gè)活的遺傳譜系追蹤系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以縱向跟蹤異種移植的人結(jié)直腸癌類器官中的單個(gè)細(xì)胞。這一研究成果發(fā)表在《Nature》雜志上，題為“Cell-matrix interface regulates dormancy in human colon cancer stem cells”。這一結(jié)果提供了一種可行的治療方法，突出了YAP抑制在預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)方面的治療潛力。
  
  01 化療后癌癥復(fù)發(fā)
  
  化療后癌癥復(fù)發(fā)仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。既往的臨床研究告訴我們，化療作為一種“殺癌武器”，其有效性在于化療藥物可以針對(duì)增殖快的細(xì)胞起作用，破壞細(xì)胞的分裂過(guò)程。而癌細(xì)胞就屬于增殖特別快的一類細(xì)胞，在增殖發(fā)育的過(guò)程中，癌細(xì)胞需要大量的營(yíng)養(yǎng)支持，因此，癌細(xì)胞汲取體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的能力遠(yuǎn)超我們體內(nèi)的正常細(xì)胞和組織。
  
  然而，在化療的過(guò)程中，癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)一種類似于“冬眠”的機(jī)制，讓自己變得幾乎不需要任何的營(yíng)養(yǎng)，節(jié)省能量，提高存活能力，以此來(lái)躲過(guò)化療的追殺。這就好比進(jìn)入冬眠的熊，我們很難識(shí)別出來(lái)它到底是死了還是活物。在停止使用化療藥物處理后，癌細(xì)胞們也會(huì)再次全速增殖，這時(shí)，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移就難以避免。
  
  02 細(xì)胞-基質(zhì)界面調(diào)控
  
  雖然復(fù)發(fā)被認(rèn)為是由常駐癌癥干細(xì)胞（CSCs）的繁殖引起的，此前研究缺乏實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，能夠以足夠的時(shí)空分辨率對(duì)CSC動(dòng)力學(xué)進(jìn)行前瞻性分析，這阻礙了對(duì)這一假設(shè)的檢驗(yàn)。研究人員開發(fā)了一個(gè)活的遺傳譜系追蹤系統(tǒng)，該系統(tǒng)允許縱向跟蹤異種移植的人結(jié)直腸癌類器官中的單個(gè)細(xì)胞，并鑒定在化療幼稚狀態(tài)下顯示休眠行為的LGR5 CSCs。
  
  休眠的LGR5細(xì)胞以p27表達(dá)為標(biāo)志，活體成像直接顯示LGR5p27細(xì)胞在化療過(guò)程中的持久性，然后是克隆擴(kuò)增。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，在休眠的LGR5p27細(xì)胞中，COL17A1是一種增強(qiáng)血小體的細(xì)胞粘附分子，可上調(diào)。COL17A1-敲除類器官失去休眠的LGR5p27亞群并對(duì)化療變得敏感，這表明細(xì)胞基質(zhì)界面在休眠維持中的作用。化療破壞COL17A1并通過(guò)FAK-YAP激活破壞LGR5p27細(xì)胞中的休眠。廢除YAP信號(hào)傳導(dǎo)可抑制化療耐藥細(xì)胞退出休眠狀態(tài)并延緩腫瘤再生，突出了YAP抑制在預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)方面的治療潛力。
  
  03“土壤”與“種子”
  
  研究表明，改善“土壤”環(huán)境和盡可能清除“種子”是癌癥治療和預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重中之重。
  
  針對(duì)改善“土壤”環(huán)境，有研究者發(fā)現(xiàn)用某種物質(zhì)逆轉(zhuǎn)微環(huán)境后，T細(xì)胞的功能增強(qiáng)了，同時(shí)還增強(qiáng)了PD-1抗體的抗腫瘤效果。
  
  針對(duì)清除“種子”，通過(guò)具有直接或間接抑殺癌細(xì)胞的藥物以盡可能地清除體內(nèi)的癌細(xì)胞，也即清除“種子”以減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
  
  研究人員認(rèn)為，采用個(gè)性化的辨證論治、求衡性的防治原則、多樣化的干預(yù)手段，在常規(guī)治療如手術(shù)切除、放化療等治療的同時(shí)，將代謝抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、放化療和/或飲食治療相結(jié)合為癌癥治療提供了新的方法。
  
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