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  Nature子刊：港澳研究團隊聯(lián)合確定了突變性結直腸癌的治療靶點！
  
  2022-07-12 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  結直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥。CRC涉及一系列基因突變，APC和KRAS是主要原因。膽固醇還是臨床生化檢查的一個重要指標，當肝臟發(fā)生嚴重病變時，膽固醇濃度會降低。研究表明，PCSK9失調膽固醇穩(wěn)態(tài)以誘導香葉基香葉基焦磷酸鹽（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK級聯(lián)反應以促進細胞生長，是大部分CRC患者的治療靶點。
  
  突變性結直腸癌（CRC）的治療靶向一直是研究者關注的方向，迫切需要針對 APC/KRAS 突變性結直腸癌的新療法。近日，來自香港中文大學和澳門科技大學的研究團隊合作展示了相關研究成果。發(fā)表在《 Nature Communications 》雜志上，題為“The cholesterol uptake regulator PCSK9 promotes and is a therapeutic target in APC/KRAS-mutant colorectal cancer”。這一研究揭示了膽固醇穩(wěn)態(tài)調節(jié)劑PCSK9通過GGPP-KRAS/MEK/ERK軸促進APC/KRAS突變型CRC，是一種治療靶點。
  
  01 結直腸癌基因突變
  
  全世界有超過193萬人被新確診為結直腸癌，占全球新確診癌癥人數(shù)的9.7%，相當于每10個新病例中就有1人是直結腸癌。結直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥。CRC涉及一系列基因突變，APC和KRAS是主要原因。APC功能喪失突變是結直腸癌發(fā)生的早事件之一，APC中約85%的CRC缺陷。KRAS在45%的CRC中發(fā)生突變，它驅動CRC進展。APC丟失和突變KRAS協(xié)同作用誘導CRC和耐藥性。
  
  02 膽固醇
  
  膽固醇是動物組織細胞所不可缺少的重要物質，它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料。膽固醇還是臨床生化檢查的一個重要指標，在正常情況下，機體在肝臟中合成和從食物中攝取的膽固醇，將轉化為甾體激素或成為細胞膜的組分，并使血液中膽固醇的濃度保持恒定。
  
  當肝臟發(fā)生嚴重病變時，膽固醇濃度會降低。膽固醇是一種必需的脂質成分，它在正常生理學和腫瘤發(fā)生中起著多方面的作用。膽固醇生物合成對癌癥生長的重要性已經(jīng)得到證明，膽固醇生物合成基因與細胞活力不相容。然而，藥物阻滯對CRC的療效有限。
  
  03 PCSK9抑制劑
  
  確定在APC / KRAS突變體CRC中誘導從頭膽固醇生物合成，并伴有增加的香葉基香葉基二磷酸（GGPP） - KRAS激活所必需的代謝物。PCSK9是補充調節(jié)膽固醇的相關基因，PCSK9耗竭在體外和體內抑制APC / KRAS突變CRC細胞生長，而PCSK9過表達誘導癌變。
  
  在物理上，PCSK9減少膽固醇攝取，但誘導膽固醇從頭生物合成和GGPP積累。GGPP是通過激活KRAS / MEK / ERK信號傳導而成為PCSK9下游的關鍵代謝物。PCSK9抑制劑抑制APC / KRAS突變CRC細胞，類器官和異種移植物的生長，特別是與辛伐他汀聯(lián)合使用。PCSK9過表達可預測 APC/KRAS 突變型 CRC 患者的生存率較差。
  
  研究表明，PCSK9失調膽固醇穩(wěn)態(tài)以誘導香葉基香葉基焦磷酸鹽（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK級聯(lián)反應以促進細胞生長。PCSK9與他汀類藥物聯(lián)合靶向抑制了APC/KRAS突變CRC的生長，表明PCSK9是大部分CRC患者的治療靶點。
  
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