在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自英國(guó)諾丁漢大學(xué)和南安普頓大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)一組常用于治療勃起功能障礙的藥物可能能夠增強(qiáng)食道癌化療的效果。他們指出這些稱為PDE5抑制劑的藥物可以通過(guò)靶向居住在腫瘤周圍的稱為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast, CAF）的細(xì)胞來(lái)逆轉(zhuǎn)化療耐藥性。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年6月21日的Cell Reports Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts”。
雖然這是早期發(fā)現(xiàn)研究，但PDE5抑制劑與化療相結(jié)合，可能比單一的化療更能縮小一些食道瘤，解決化療耐藥性問(wèn)題，而化療耐藥性是治療食道癌的主要挑戰(zhàn)之一。
食道癌影響著連接口腔和胃部的食物管道，雖然它是一種相對(duì)罕見(jiàn)的癌癥，但英國(guó)是世界上食道癌發(fā)病率較高的國(guó)家之一，英國(guó)每年有9300例新的食道癌病例。
目前，與其他癌癥相比，這種疾病的預(yù)后和治療方案要差得多，大約只有十分之一的患者能存活10年或更長(zhǎng)時(shí)間。造成這種情況的部分原因是，在許多情況下，它可能對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，大約80%的患者沒(méi)有反應(yīng)。
食道癌對(duì)化療的耐藥性受腫瘤微環(huán)境的影響，即腫瘤周圍的區(qū)域。這是由分子、血管和CAF等細(xì)胞組成的，它們對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)很重要。它為腫瘤提供食物，并可作為保護(hù)性斗篷起作用，阻止化療等治療方法產(chǎn)生效果。
這些作者希望確定腫瘤微環(huán)境中保護(hù)腫瘤免受治療挺像的細(xì)胞，以便他們能夠靶向它們。他們發(fā)現(xiàn)，與健康的食道組織相比，食道腺癌中的PDE5（一種起初存在于血管壁的酶）水平更高。在腫瘤微環(huán)境內(nèi)的CAF中發(fā)現(xiàn)了高水平的PDE5。他們還發(fā)現(xiàn)，PDE5的高表達(dá)與較差的總體生存率有關(guān)，這表明PDE5將是一種有效的治療靶標(biāo)。
之后，這些作者以來(lái)自食道腫瘤的CAF為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，測(cè)試了一種PDE5抑制劑，即PDE5i。他們發(fā)現(xiàn)，PDE5i能夠抑制CAF的活性，并使它們看起來(lái)更像正常的成纖維細(xì)胞。
接下來(lái)，這些作者從8名患者的15個(gè)活組織中提取了腫瘤細(xì)胞樣本，并利用它們構(gòu)建實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)的人工腫瘤。他們?cè)谶@些腫瘤上測(cè)試了PDE5i和標(biāo)準(zhǔn)化療的組合。在來(lái)自對(duì)臨床化療反應(yīng)不佳的患者樣本的12個(gè)腫瘤中，9個(gè)在用PDE5i靶向CAF處理后對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療敏感。他們還在植入化療耐藥性食道瘤的小鼠身上測(cè)試了這種治療方法，發(fā)現(xiàn)這種治療方法沒(méi)有不良的副作用，而且化療與PDE5i相結(jié)合比單獨(dú)化療更能縮小腫瘤。
圖片來(lái)自Cell Reports Medicine, 2022, doi:10.1016/j.xcrm.2022.100541。
使用PDE5抑制劑的一個(gè)額外好處是，它們已經(jīng)被證實(shí)是一類安全和耐受性良好的藥物，在全世界范圍內(nèi)都被給予患者，即使是在這種治療所需的高劑量下。這些作者還說(shuō)，如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)拇碳?，給食道癌患者使用PDE5抑制劑，極不可能引起勃起。
論文通訊作者、南安普頓大學(xué)胃腸外科教授Tim Underwood說(shuō)，“食道瘤的抗化療特性意味著許多患者接受高強(qiáng)度的對(duì)他們不起作用的化療。找到一種每天都已經(jīng)安全地開(kāi)給人們的藥物，可能是在解決這種難以治療的疾病方面邁出的一大步?！?/span>
由于這些藥物的安全性已得到證實(shí)，加上這項(xiàng)新研究的積極成果，這些作者的下一步是進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)，在晚期食道癌患者中測(cè)試PDE5抑制劑與化療的聯(lián)合使用。如果成功的話，在未來(lái)5到10年內(nèi)，這種治療方法可能幫助每年約9300名被診斷為食道癌的患者中的很大一部分。這項(xiàng)新的研究可能為PDE5抑制劑在其他癌癥類型中的應(yīng)用鋪平道路。
英國(guó)癌癥研究中心執(zhí)行官M(fèi)ichelle Mitchell說(shuō)，“開(kāi)發(fā)新的癌癥藥物是非常重要的，但從頭開(kāi)始做是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的過(guò)程，許多人在這個(gè)過(guò)程中都失敗了。我們也一直熱衷于探索用于其他疾病的現(xiàn)有藥物是否能有效治療癌癥。如果這些藥物被證明是成功的治療方法，它們也將被證明是更容易負(fù)擔(dān)得起的，并能更快地提供給患者。在過(guò)去40年里，食道癌的治療進(jìn)展只有有限的改善，這就是為什么我們把它作為研究重點(diǎn)。我們期待著看到PDE5抑制劑與化療的聯(lián)合治療在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)?！?/span>
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