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  讓罕見被看見——漸凍癥相關(guān)藥物及研發(fā)進(jìn)展
  
  2022-06-22 來源：藥渡
  
  
  
  2000年，在丹麥舉行的國際ALS大會正式將每年的6月21日作為“世界漸凍人日”。2014年盛夏，隨著眾多科技、影視、商界明星冰水灌頂?shù)男蜗笸ㄟ^社交媒體大面積傳播，一場被稱為“冰桶挑戰(zhàn)”的游戲風(fēng)靡全球，也讓“漸凍癥”這個鮮為人知的病癥成為了當(dāng)時的流行詞匯。
  
  1、五大絕癥之一
  
  影響中國約四萬人
  
  “漸凍癥”是“肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）”的俗稱。ALS是一種以腦和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性退化為特征的致死性神經(jīng)退行性疾病。該病主要是由運(yùn)動神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性退化引起，其發(fā)病過程隨時間推移可由局部蔓延到全身：起初可能只是手無法握筷，隨后患者的腿部和手部肌肉開始出現(xiàn)萎縮，逐漸喪失工作能力和生活自理能力。久而久之，可發(fā)生言語障礙以及消化道肌肉機(jī)能異常造成進(jìn)食困難。終末，呼吸系統(tǒng)的肌肉也開始萎縮，患者極易因呼吸衰竭而死。
  
  知名的物理學(xué)家霍金先生在21歲時罹患ALS，全身癱瘓，不能言語，少有能動的地方只有兩只眼睛和三根手指。
  
  ALS是一類相對比較小眾的運(yùn)動神經(jīng)元病，此前國際上所統(tǒng)計的患病率大概是4-6/10萬人。而中國目前還沒有很準(zhǔn)確的ALS流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。2021年北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授團(tuán)隊(duì)曾根據(jù)患者的醫(yī)保數(shù)據(jù)做了統(tǒng)計學(xué)預(yù)測，估計中國大陸的患病率為2.97/10萬，也就是說，我國ALS患者可能近4萬人。
  
  雖然發(fā)病率低，但ALS的疾病進(jìn)展卻非常迅速。大部分患者的平均生存期僅3-5年，90%的患者在發(fā)病5年內(nèi)死亡，生存率甚至低于癌癥，給家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，曾被世界衛(wèi)生組織列為五大絕癥之一。
  
  2、發(fā)病機(jī)制撲朔迷離
  
  FDA獲批藥物僅兩種
  
  目前，ALS的致病原因還不清楚，只有5－10％的患者有明確的遺傳因素。成年型屬常染色體顯性遺傳，青年型可為常染色體顯性或者隱性遺傳。其中位于21號染色體的超氧化物歧化酶（SOD）突變較為常見。其它90%-95％屬于散發(fā)性案例，對于這部分患者，毒物接觸、病毒感染、自身免疫功能異常都是已知的致病因子，但發(fā)病機(jī)理尚不明確。
  
  長期以來，ALS并無特效治療藥物。臨床上ALS治療方法還是以改善患者的生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展為主，包括通過藥物改善神經(jīng)功能、營養(yǎng)支持、康復(fù)理療以及心理支持治療等一系列綜合治療方案。
  
  目前，全球獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物僅有兩種，分別是利魯唑（Riluzole）和依達(dá)拉奉（Edaravone）。利魯唑更是在90年代就已獲批應(yīng)用于臨床，而依拉達(dá)奉則于2017年上市。
  
  利魯唑片劑于1996年獲FDA批準(zhǔn)上市，是一個獲FDA批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物。它的作用機(jī)理可以簡單概括為：通過降低谷氨酸水平來減少運(yùn)動神經(jīng)元的損傷。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)細(xì)胞和運(yùn)動神經(jīng)元之間傳遞信息。1999年，利魯唑被特批進(jìn)入我國市場，并于2017年被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》。但由于利魯唑療效非常有限，對患者的活動功能及生存率改善并不明顯，因此上市后，整體收益較差。
  
  在利魯唑之后，很長一段時間內(nèi)未有新型治療ALS的藥物上市。直到20年后（2017年），F(xiàn)DA批準(zhǔn)了日本三菱田邊制藥旗下的ALS藥物依達(dá)拉奉注射液。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，被認(rèn)為能夠緩解氧化應(yīng)激的影響，而這可能是ALS發(fā)病以及病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素。依達(dá)拉奉的抗氧化作用能夠?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)提供神經(jīng)保護(hù)性作用，能夠潛在延緩疾病的進(jìn)展。
  
  目前利魯唑和依達(dá)拉奉均已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，藥物的可及性得到了保障，也顯示出國家對于罕見病小群體的關(guān)心與重視。
  
  除了以上兩款傳統(tǒng)藥物外，患者迫切需要創(chuàng)新治療選擇。生物醫(yī)藥界也在探索創(chuàng)新ALS治療手段。近年來全球研發(fā)主要聚焦于兩個方向：一是針對傳統(tǒng)藥物的劑型改良；二是開發(fā)細(xì)胞、基因療法。
  
  由于ALS患者隨著病情的進(jìn)展，在不同階段會有不同程度的吞咽困難，因此對利魯唑的劑型改良工作一直在推進(jìn)。就在利魯唑口服片劑上市23年后，2018年9月，利魯唑口服液獲美國FDA批準(zhǔn)上市。相比于傳統(tǒng)片劑劑型，利魯唑口服液有助于提高患者依從性。
  
  緊接著，利魯唑口腔膜劑也在美國上市（2019年11月），它只需要放在患者的舌頭上，無需液體或食物即可迅速溶解，其劑型的特殊性將為吞咽困難或者無法吞咽的ALS患者提供有更意義的治療選擇。
  
  2017年獲批的依達(dá)拉奉注射液需要每天靜脈滴注，這對于需要長期用藥的ALS患者極為不便。因此三菱田邊一直在積極開發(fā)依達(dá)拉奉口服液。
  
  2022年5月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)三菱田邊的依達(dá)拉奉口服液Radicava ORS（edaravone，依達(dá)拉奉，口服混懸劑）上市。Radicava ORS可提供靈活的給藥選擇（口服或通過喂食管服用），無需調(diào)整劑量，患者可在家自行用藥。
  
  除了對傳統(tǒng)藥物進(jìn)行劑型改良外，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前一些更具顛覆性、有望治愈ALS的創(chuàng)新療法也在探索中，比如反義寡核苷酸療法、基因治療以及干細(xì)胞療法等，但大多處于臨床早期階段。
  
  3、爭議藥物
  
  Albrioza
  
  雖然針對ALS的藥物開發(fā)非常緩慢，但近來還是迎來了好消息。6月13日，Amylyx Pharmaceuticals（以下簡稱Amylyx）宣布，加拿大衛(wèi)生部已批準(zhǔn)其旗下藥物Albrioza(苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方)有條件上市，用于治療ALS。Albrioza是一個在ALS中顯示出功能和生存改善的藥物，此次也是該產(chǎn)品在全球的首次獲批。
  
  值得一提的是，早在2021年12月29日，F(xiàn)DA已宣布接受和優(yōu)先審查Albrioza（又稱AMX0035）用于治療ALS的新藥申請。這項(xiàng)申請是基于CENTAUR試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)在25個臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗(yàn)，評估了137名ALS患者。結(jié)果表明，接受Albrioza治療的受試者ALSFRS-R （即ALS功能評定量表）平均評分在24周內(nèi)改善了2.32分。此外，接受Albrioza治療患者的中位生存時間也較安慰劑組延長了6.5個月。
  
  然而由于試驗(yàn)P值為0.034，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會認(rèn)為“不是很有說服力”，專家組以6：4持反對意見，認(rèn)為目前的研究結(jié)果不足以支持AMX0035的“有效性”結(jié)論。
  
  目前AMX0035還在接受FDA審查，將于今年9月份迎來審批決定。
  
  4、結(jié)語
  
  多年來，由于ALS患者數(shù)量相對較少，且治療藥物研發(fā)難度相對較高，使得不少藥企“望而卻步”，導(dǎo)致包括ALS在內(nèi)的廣大罕見病領(lǐng)域存在巨大的未滿足需求。隨著科技的進(jìn)步以及創(chuàng)新藥研發(fā)政策環(huán)境的改善，目前這類小眾疾病正在被越來越多的藥企看見。毫無疑問，在前進(jìn)的道路上一定還會有很多失敗和質(zhì)疑，但這至少給ALS患者帶來生的勇氣和希望。
  
  霍金先生在談到自己對ALS的感受時曾說，他不怎么去感傷自己的疾病。他努力把生活過得跟正常人一樣。不太考慮自己的身體條件，也不遺憾因?yàn)樯眢w原因而無法做到的事情。在此我們也呼吁社會對ALS患者多一些耐心和寬容，能夠以平常心對待身邊的病人，幫助病人更積極的面對疾病。
  
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