Science子刊:揭示引發(fā)前列腺癌藥物耐受性的新型分子機(jī)制
前列腺癌是美國男性常見的一種癌癥,由于能早期發(fā)現(xiàn)以及采用了雄激素剝奪療法,很多患者都能存活很長時(shí)間,然而,盡管患者得益于療法,大部分患者仍然會(huì)出現(xiàn)藥物耐受性以及疾病的復(fù)發(fā)。
近日,一篇發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上題為“Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting”的研究報(bào)告中,來自華盛頓大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了前列腺癌細(xì)胞如何通過雄激素受體蛋白的分子修飾來對(duì)療法產(chǎn)生耐藥性,同時(shí)他們還識(shí)別出了一種潛在的療法能克服癌細(xì)胞這種耐藥性。
幾十年來,雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy)一直是前列腺癌治療的主流策略,這種療法的目的就是通過靶向作用雄激素受體信號(hào)的外科手術(shù)或其它療法來減少患者機(jī)體中刺激前列腺癌細(xì)胞生長的雄激素水平。雄激素剝奪療法能極大改善患者的存活率,但患者幾乎總是會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),即去勢(shì)難治性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)??茖W(xué)家們還發(fā)現(xiàn),耐藥性主要是由于通過不同的機(jī)制來重新激活雄激素受體信號(hào),為此,研究人員開發(fā)了諸如恩雜魯胺和阿比特龍等新型藥物來克服這種耐受性,但不幸的是,患者也會(huì)在相對(duì)較短的時(shí)間里對(duì)這些藥物產(chǎn)生耐受性,如今研究人員識(shí)別出了這些新一代藥物的多種耐藥性機(jī)制,但這些修飾似乎并不存在于所有患者機(jī)體中,這就表明或許還存在其它耐藥性機(jī)制。
這項(xiàng)研究中,研究人員想通過研究識(shí)別出前列腺癌患者對(duì)恩雜魯胺和阿比特龍的替代性耐受機(jī)制,他們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)室研究,重點(diǎn)分析了雄激素受體的分子修飾以及其與其它蛋白質(zhì)和DNA之間的相互作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),雄激素受體或許會(huì)在兩個(gè)不同的位點(diǎn)發(fā)生化學(xué)修飾,首先,一個(gè)磷酸基團(tuán)會(huì)被名為ACK1的蛋白添加到雄激素受體蛋白上,這種化學(xué)修飾或許就允許進(jìn)行第二次修飾,在這一過程中,一種乙?;幕瘜W(xué)基團(tuán)就會(huì)被添加上去。這種修飾發(fā)生在雄激素受體的一種特殊位置,從而就使其變得較為活躍,即使在藥物恩雜魯胺存在的情況下依然如此,這些組合性的事件或許就會(huì)導(dǎo)致一種正反饋回路發(fā)生,而在此期間,雄激素受體會(huì)進(jìn)一步增加自身的水平以及ACK1蛋白的水平。
研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這些分子修飾的重要性,他們利用一種名為(R)-9b能靶向作用ACK1的ACK1抑制劑來治療對(duì)恩雜魯胺/阿比特龍耐受性的前列腺癌或許就能抑制腫瘤生長,并能降低ACK1、雄激素受體以及雄激素受體所調(diào)節(jié)的其它關(guān)鍵基因的表達(dá)水平;重要的是,研究人員還發(fā)現(xiàn),相比正常前列腺組織而言,ACK1的表達(dá)水平以及修飾后的雄激素受體或許在前列腺癌患者的樣本中表達(dá)水平較高,而且其表達(dá)在整個(gè)癌癥進(jìn)展過程中會(huì)不斷增加。
研究者Nicholas Lawrence博士說道,這些綜合性的觀察性結(jié)果表明,這些雄激素受體修飾事件和蛋白質(zhì)相互作用對(duì)于去勢(shì)難治性前列腺癌的發(fā)生非常重要。而識(shí)別出ACK1激酶抑制劑或許就能有力挫敗上述兩種修飾,實(shí)際上,ACK1抑制劑目前尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn),這些數(shù)據(jù)或許就為開發(fā)治療去勢(shì)難治性前列腺癌的新型療法奠定一定的基礎(chǔ),而這是目前科學(xué)家們正在努力的方向。
綜上,本文研究結(jié)果表明,這些研究數(shù)據(jù)揭示了雄激素受體中的時(shí)間修飾過程,從而就會(huì)使得前列腺癌漸進(jìn)式地進(jìn)化,從而抵達(dá)一種彈性狀態(tài)的去勢(shì)難治性前列腺癌,也為開發(fā)新型療法提供了新的研究線索和理論支撐。
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