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  復(fù)旦大學(xué): 小核酸藥物在肺腺癌耐藥中的新發(fā)現(xiàn)
  
  2022-06-10 來源：生物谷
  
  
  
  肺癌是常見的癌癥之一(占總病例的11.4%)，仍然是癌癥死亡的主要原因(占總癌癥死亡的18.0%)，其中肺腺癌(LUAD)占大多數(shù)。目前，手術(shù)結(jié)合圍手術(shù)期化療或放射治療仍然是肺部惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
  
  根據(jù)國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南(v3.2021)的建議，以鉑類化合物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，如順鉑(CDDP)和培美曲塞(PEM)，幾十年來一直是LUAD活躍的一線治療方案。然而，在LUAD患者中，CDDP/PEM的抗腫瘤效果往往受到固有或獲得性多藥耐藥(MDR)的限制，從而導(dǎo)致治療失敗和預(yù)后不良。
  
  盡管在腫瘤細(xì)胞調(diào)控藥物外排、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡以及影響細(xì)胞命運(yùn)的信號(hào)通路等方面進(jìn)行了廣泛的研究，但可能驅(qū)動(dòng)CDDP/PEM多藥耐藥的關(guān)鍵因素和機(jī)制仍然不清楚。
  
  近日，來自復(fù)旦大學(xué)的研究者們?cè)贛olecular Therapy: Nucleic Acids雜志上發(fā)表了題為“miR-6077 promotes cisplatin/pemetrexed resistance in lung adenocarcinoma via CDKN1A/ cell cycle arrest and KEAP1/ferroptosis pathways”的文章，該研究結(jié)果表明miR-6077在LUAD對(duì)CDDP/PEM的敏感性中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，從而為臨床克服化療耐藥提供了一種新的治療策略。
  
  肺腺癌(LUAD)是世界上常見的惡性腫瘤之一。順鉑(CDDP)加培美曲塞(PEM)聯(lián)合化療仍然是主要的治療方案，但化療耐藥性極大地限制了其治療潛力。在這里，通過CRISPR-Cas9篩選，研究者確定miR-6077是LUAD中CDDP/PEM耐藥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
  
  功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在細(xì)胞系和患者來源的異種移植模型中，異位過表達(dá)miR-6077使LUAD細(xì)胞對(duì)CDDP/PEM減敏。通過細(xì)胞內(nèi)RNA測(cè)序和CDDP/PEM治療患者樣本的單細(xì)胞測(cè)序，研究者觀察到CDDP/PEM誘導(dǎo)CDKN1A和Keap1上調(diào)，進(jìn)而分別激活細(xì)胞周期停滯和鐵死亡，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過miRNA下拉實(shí)驗(yàn)，研究者確定并驗(yàn)證了miR-6077靶向CDKN1A和Keap1。
  
  此外，研究者還證明miR-6077通過CDKN1A-CDK1介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯和Keap1-NRF2-SLC7A11/NQO1介導(dǎo)的鐵死亡來保護(hù)LUAD細(xì)胞免受CDDP/PEM誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致體內(nèi)和體外多個(gè)LUAD細(xì)胞產(chǎn)生化療耐藥。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)GMDS-AS1和LINC01128通過海綿化miR-6077使LUAD細(xì)胞對(duì)CDDP/PEM增敏。
  
  機(jī)制示意圖
  
  總之，這項(xiàng)研究提供了首次報(bào)道的全面證據(jù)，表明miR-6077導(dǎo)致了對(duì)CDDP/PEM的耐藥性，是接受聯(lián)合化療的LUAD患者的預(yù)后生物標(biāo)志物。研究者闡明了CDKN1A和Keap1的特異性靶向是miR-6077減輕CDDP/PEM誘導(dǎo)的G2/M期停滯和鐵死亡的分子機(jī)制。
  
  此外，GMDS-AS1和LINC01128作為miRNA海綿發(fā)揮作用，從而在調(diào)節(jié)LUAD化療耐藥方面產(chǎn)生與miR-6077相反的作用。因此，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解LUAD多藥耐藥的發(fā)展具有重要意義，靶向上述不同的分子可能為L(zhǎng)UAD對(duì)CDDP/PEM治療不敏感提供新的治療策略。
  
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