新研究揭示DNA突變對終生血細胞產(chǎn)生的影響
在一項新的研究中,來自韋爾科姆基金會桑格研究所、劍橋干細胞研究所和歐洲分子生物學實驗室(EMBL)旗下歐洲生物信息學研究所(EMBL-EBI)的研究人員發(fā)現(xiàn)了基因突變?nèi)绾卧谏牟煌瑫r期劫持血細胞的產(chǎn)生。他們展示了這些變化與衰老和與年齡有關(guān)的疾?。òㄑ┑漠a(chǎn)生有何關(guān)系。這項新的研究代表著首次探討了基因突變對細胞生長動態(tài)的終身影響。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月1日在線發(fā)表在Nature期刊上,論文標題為“The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis”。
所有人類細胞在一生中都會獲得其DNA的遺傳變化,即所謂的體細胞突變,其中一個特定的突變子集會驅(qū)動細胞增殖。這在造血干細胞中很常見,并導致具有相同突變的細胞群體(稱為克隆)的生長。這種稱為克隆性造血(clonal hematopoiesis)的過程隨著年齡的增長而變得無處不在,并且是罹患血癌和其他年齡相關(guān)疾病的一個風險因素。
為了了解克隆性造血是如何和何時產(chǎn)生的,它是如何受到衰老的影響,以及它與疾病的關(guān)系,這些作者跟蹤了385個55歲以上的人的近700個血細胞克隆,這些人是SardiNIA縱向研究的一部分。參與者定期捐獻血液樣品,時間長達16年。
對這些血液樣本的DNA測序顯示,在研究期間,92.4%的血細胞克隆以穩(wěn)定的指數(shù)速度擴張。這種擴張速度主要受每個克隆中突變基因的性質(zhì)的影響。
在捕捉到血細胞克隆在生命后期的行為后,這些作者使用數(shù)學模型來推斷它們在整個人類壽命的生長模式。他們發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長,血細胞克隆的行為發(fā)生了巨大的變化,這取決于突變基因的身份。
首先,由DNMT3A基因突變驅(qū)動的血細胞克隆在年輕人中快速擴張,然后在老年時減速。其次,由TET2突變驅(qū)動的血細胞克隆出現(xiàn)并在整個生命過程中均勻增長,因此在75歲以后它們變得比攜帶DNMT3A突變的克隆更常見。終末,剪接基因(U2AF1和SRSF2)發(fā)生突變的克隆只在生命的后期擴展,并表現(xiàn)出一些較快的增長。
實驗流程及克隆性造血突變特征。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04785-z。
這些隨年齡變化的克隆行為反映了不同類型血癌出現(xiàn)的頻率,并揭示了與快速克隆生長相關(guān)的突變更有可能導致惡性腫瘤。
論文共同作者、韋爾科姆基金會桑格研究所博士生Margarete Fabre博士說,“我們的研究結(jié)果揭示了后天的基因變化如何在我們的一生中劫持血液形成,畢竟正常的造血干細胞與攜帶白血病前突變的造血干細胞在競爭。了解為什么一些突變在年輕時占上風,而另一些則在年老時占上風,可能幫助我們找到保持血細胞健康和多樣性的方法?!?/span>
論文共同通訊作者、EMBL-EBI的Moritz Gerstung博士說,“我們首次能夠使用基因組分析來了解我們血液中突變克?。╩utant clones)的過去、現(xiàn)在和未來。這些數(shù)據(jù)表明血細胞克隆的動態(tài)在幾年內(nèi)是驚人地可預測的,但也強調(diào)了它們在一生中以我們還不了解的方式變化。”
論文共同通訊作者、劍橋干細胞研究所血液學醫(yī)學教授George Vassiliou說,“我們的研究總體上揭示了年齡增長和我們血細胞DNA突變之間的驚人互動,這種互動表現(xiàn)為不同年齡段攜帶不同突變的血細胞擴張。值得注意的是,這些變化導致在不同年齡段出現(xiàn)不同類型的血癌,并有不同的進展風險。有了這種新的認識,科學家們可以開始開發(fā)方法和治療手段,以阻止血癌產(chǎn)生。”
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