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  研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌和子宮癌的遺傳弱點，有助開發(fā)新療法
  
  2022-05-05 來源：生物谷
  
  
  
  盡管在過去的20年里，一些類型的癌癥患者的前景得到了改善，但子宮癌和卵巢癌患者的預(yù)后仍基本不變?；颊咴诒辉\斷出之前往往已經(jīng)是晚期疾病，而新的治療方法很難靶向驅(qū)動腫瘤形成的基因。
  
  如今，在一項新的研究中，來自布羅德研究所癌癥依賴性圖譜（Cancer Dependency Map, DepMap）項目的研究人員發(fā)現(xiàn)了卵巢癌和子宮癌中的一個隱藏的弱點以及利用它的方法，這可能會激發(fā)出治療這些癌癥的新的、急需的藥物。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature Cancer期刊上，論文標(biāo)題為“Phosphate dysregulation via the XPR1–KIDINS220 protein complex is a therapeutic vulnerability in ovarian cancer”。
  
  在布羅德研究所主任Todd Golub和DepMap主任Francisca Vazquez的領(lǐng)導(dǎo)下，這些作者研究了851種人類癌癥細胞系，以尋找子宮癌和卵巢癌嚴重依賴的基因，即依賴性基因?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道，子宮癌和卵巢癌細胞中一種叫做SLC34A2的蛋白含量很高，它能將磷酸鹽導(dǎo)入細胞。Golub團隊讓這些癌細胞中另一種名為XPR1的蛋白---它將磷酸鹽輸出到細胞外---失活并發(fā)現(xiàn)這能殺死它們。這些結(jié)果表明XPR1基因是這些癌細胞的一個遺傳弱點，磷酸鹽的堆積可能對細胞有毒性。該團隊補充說，破壞癌細胞中的磷酸鹽運輸，比如他們在實驗中讓XPR1蛋白失活，可能是一種有效的治療策略。
  
  Golub說，“卵巢癌患者迫切需要更好的治療方法，而這項關(guān)于XPR1的發(fā)現(xiàn)作為藥物發(fā)現(xiàn)的起點既令人驚訝又令人興奮。如今面臨的挑戰(zhàn)將是把這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為一種治療策略。”
  
  Vazquez說，“這是癌癥依賴性圖譜發(fā)現(xiàn)的另一個偉大的例子，僅僅通過基因組測序是不可能發(fā)現(xiàn)新的癌癥弱點。這是我們朝著繪制完整癌癥脆弱性圖譜的目標(biāo)邁出的又一步?！边@種癌癥依賴性圖譜使他們能夠以不偏不倚的方式闡明生物途徑并提出新問題。
  
  Golub實驗室博士后研究員Daniel P. Bondeson說，“磷酸鹽平衡是你在癌癥中可以靶向的對象，這個想法是以前沒有人意識到的?！?/span>
  
  布羅德研究所高級研究科學(xué)家Brenton R Paolella補充說，“終末，我們了解了細胞生物學(xué)的一些基本基礎(chǔ)。不過，我們也發(fā)現(xiàn)了開發(fā)治療方法的機會。而這是一個很好的例子，說明你可以用癌癥依賴性圖譜做什么?！?/span>
  
  磷酸鹽泛濫
  
  磷酸鹽是生命所必需的，存在于骨骼和牙齒的礦物中，也存在于DNA的骨架中。盡管之前的研究已顯示卵巢癌細胞中的磷酸鹽輸入蛋白SLC34A2水平異常高，但是該蛋白存在于其他組織中，如肺部和腸道，因此用藥物靶向它可能會導(dǎo)致副作用。
  
  在高表達SLC34A2的癌細胞系中選擇性觀察到XPR1依賴性。圖片來自Nature Cancer, 2022, doi:10.1038/s43018-022-00360-7。
  
  為了給未來的治療方法找到更好的靶標(biāo)，這些作者專注于尋找子宮癌細胞和卵巢癌細胞特有的弱點。他們進行了針對DepMap 的CRISPR篩選，旨在探究讓癌細胞中關(guān)鍵基因失活的效果。在這851種細胞系中，他們觀察到當(dāng)XPR1（編碼少有已知從細胞中輸出磷酸鹽的蛋白）被關(guān)閉時，子宮癌細胞和卵巢癌細胞比其他細胞更容易死亡。特別是，XPR1失活的癌細胞只有在輸入大量磷酸鹽時才會死亡。此外，在這些癌細胞中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的另一個分子特征是存在高水平的SLC34A2蛋白。
  
  接下來，Golub團隊在存檔的患者數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)了磷酸鹽輸入蛋白和磷酸鹽輸出蛋白之間的一些相關(guān)性的證據(jù)。Bondeson和Paolella說，這種相關(guān)性提出了一個明確的假設(shè)：磷酸鹽的堆積本身是有毒的。
  
  邁向治療
  
  回到實驗室后，該團隊測試了他們的理論。在卵巢和子宮癌細胞模型中，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細胞高表達磷酸鹽輸入蛋白XPR1時，它們依靠這種蛋白生存。而當(dāng)他們讓XPR1失活或用一種蛋白抑制它時，癌細胞積累了磷酸鹽，生長得更慢，并死亡。
  
  這些作者說，這種他們用來抑制XPR1的蛋白經(jīng)過進一步開發(fā)后可能成為這些癌癥的潛在治療方法，Golub實驗室將繼續(xù)研究這種蛋白是否是一種可行的治療策略。
  
  Bondeson說，“卵巢癌的一些基因依賴性很難用藥物來靶向，但是我們發(fā)現(xiàn)我們實際上可以用一種蛋白來靶向XPR1并殺死癌細胞。這真地很令人興奮。”
  
  這些作者還觀察到XPR1依賴性與另一個叫做KIDINS220的基因的依賴性密切相關(guān)，KIDINS220參與神經(jīng)發(fā)育，但以前沒有與磷酸鹽運輸聯(lián)系起來。他們認為，XPR1和KIDINS220共同形成了一個參與將磷酸鹽運出細胞的蛋白復(fù)合物。這種聯(lián)系提供了大量的其他科學(xué)問題：KIDINS220是否也能成為新藥物的靶標(biāo)？與KIDINS220有關(guān)的疾病是否涉及磷酸鹽調(diào)節(jié)問題？
  
  Bondeson和Paolella說，KIDINS220參與磷酸鹽運輸表明，關(guān)于XPR1和KIDINS220如何相互作用以及如何與磷酸鹽相互作用，還有很多東西需要學(xué)習(xí)，更根本的是，在科學(xué)上對細胞如何感知、調(diào)節(jié)和儲存磷酸鹽的理解仍然存在很大的差距。他們補充說，磷酸鹽堆積究竟是如何殺死細胞的，還需要加以澄清。例如，他們注意到在裝載磷酸鹽的細胞的顯微鏡圖片中出現(xiàn)了不尋常的膜包圍的囊狀物。他們不知道這些囊狀物或者說空泡是否儲存了額外的磷酸鹽，或者是即將到來的死亡的標(biāo)志。
  
  Paolella說，“我們?nèi)匀粚@些結(jié)果感到非常困惑，但是以一種令人興奮的方式。我們的研究工作表明，關(guān)于磷酸鹽平衡的一些非?；镜膯栴}仍然是未知的?！?/span>
  
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