腫瘤細胞表面靶標數(shù)量不足、免疫抑制受體上調(diào)和T細胞耗竭都將影響免疫檢查點類藥物的療效。研究表明，目前僅少部分患者可受益于免疫檢查點藥物。因此，學術界對腫瘤免疫療法的探索從未止步。
4月20日，發(fā)表在Nature雜志上的一篇論文中，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種新型免疫細胞“士兵”——類先天性殺傷型T細胞（Killer Innate-like T cell，ILTCK）。這種新型細胞長時間激活后不會耗竭，具有強大的腫瘤組織駐留能力，具抗腫瘤潛力。
來源：Nature
腫瘤新抗原（neoantigens）是指由腫瘤細胞基因突變引起的能被免疫系統(tǒng)識別并激活免疫系統(tǒng)的異常蛋白。大量的免疫檢查點藥物依賴CD8+T細胞識別腫瘤新抗原發(fā)揮腫瘤殺傷作用。然而，在此過程中，腫瘤細胞通過上調(diào)免疫檢查點抑制T細胞活性，甚至誘導T細胞耗竭。
這項新研究的通訊作者Ming O. Li表示：“目前，包括免疫檢查點抑制劑和細胞療法在內(nèi)的腫瘤免疫治療仍圍繞傳統(tǒng)的T細胞。然而，這種方法在實體瘤中的療效十分有限，尤其是在突變負荷低的腫瘤中。
” 與腫瘤新抗原相對性的概念是非突變抗原，也即腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen，TAA），是腫瘤細胞中優(yōu)先或異常表達的自身抗原，在正常細胞中也可能有一定程度的表達。ILTCK識別的對象就是非突變抗原，且識別過程不依賴樹突狀細胞的抗原提呈作用，因此，ILTCK的這種特性更像先天性淋巴細胞，始終處于戰(zhàn)備狀態(tài)，時刻準備進攻。
ILTCK獨特的分化特征（來源：Nature）
正常條件下，識別非突變抗原的T細胞都會被機體清除，避免產(chǎn)生自身免疫疾病。然而，ILTCK并不攻擊正常組織。一方面，ILTCK識別非突變抗原后，TCR信號傳導被抑制，ILTCK無法激活。另一方面，ILTCK發(fā)揮功能需要IL-15參與。IL-15在腫瘤組織高表達，而在正常組織中表達量很少。因此，ILTCK可以特異性清除腫瘤細胞。
IL-15對ILTCK發(fā)揮腫瘤殺傷作用至關重要（來源：Nature）
ILTCK并不在血液、淋巴液和淋巴結(jié)之間循環(huán)流動，而是長期駐留在組織中并監(jiān)視組織中的異?；顒?。此外，腫瘤內(nèi)部大量表達的非突變抗原以及ILTCK持續(xù)性激活的特性，賦予這類細胞強大的抗腫瘤功能。與CD8+T細胞相比，接受ILTCK治療的小鼠腫瘤生長受到明顯抑制。
ILTCK在小鼠體內(nèi)發(fā)揮了強大的抗腫瘤功能（來源：Nature）
盡管這項研究絕大多數(shù)實驗基于小鼠模型進行，但研究團隊在結(jié)腸癌患者病理組織中也發(fā)現(xiàn)了類似ILTCK的T細胞。下一步，該研究團隊將重點研究ILTCK的臨床轉(zhuǎn)化。
Li教授表示：“我們認為這類ILTCK可作為腫瘤治療的靶細胞或基因工程載體。與傳統(tǒng)T細胞相比，它們可能更能到達實體瘤并發(fā)揮殺傷作用?！?/span>
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