4月20日，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心李明教授實驗室的周駿，張晛和合作者們在《自然》雜志上發(fā)表論文，揭示了一種免疫抗癌的全新機制，并且找到一種具抗癌潛力的T細(xì)胞，有望推動免疫療法向全新方向發(fā)展。
人體在抵御癌癥侵襲時，癌癥免疫監(jiān)測是一個非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。這一過程中免疫系統(tǒng)能夠清除可能癌變的轉(zhuǎn)化細(xì)胞，并且主要依賴傳統(tǒng)CD8+ T細(xì)胞識別腫瘤新生抗原進(jìn)而殺傷癌細(xì)胞。據(jù)李明教授介紹，腫瘤新生抗原泛指在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)體細(xì)胞突變后，方能被T細(xì)胞受體識別的抗原。與之相對的還有一類腫瘤原生抗原，未經(jīng)突變便能被T細(xì)胞受體識別。
盡管免疫系統(tǒng)能夠密切監(jiān)測癌細(xì)胞的異常舉動，但癌細(xì)胞也不會坐以待斃，它們會狡猾地上調(diào)具有免疫抑制功能的PD-L1，與傳統(tǒng)CD8+ T細(xì)胞中的PD-1受體結(jié)合，以此來抑制T細(xì)胞功能，甚至誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。
現(xiàn)在許多靶向PD-1或PD-L1的藥物，可以在一定程度上恢復(fù)T細(xì)胞功能，但其療效仍然會受限于腫瘤新生抗原量，也不是所有癌癥類型都適用。因此，科學(xué)家也在努力尋找其他具有抗癌潛力的T細(xì)胞。
在新的《自然》研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種缺乏PD-1卻高度表達(dá)自然殺傷細(xì)胞受體的T細(xì)胞，基于這類T細(xì)胞的特征，研究將其稱作類先天性殺傷型T細(xì)胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK）。之所以有這樣命名，是因為ILTCK與傳統(tǒng)CD8+ T細(xì)胞不同，它的激活不依賴樹突細(xì)胞，并且特性更接近先天性淋巴細(xì)胞。
▲ILTCK與傳統(tǒng)T細(xì)胞有著不同的分化特征（圖片來源：參考資料[1]）
值得關(guān)注的是，不同于傳統(tǒng)CD8+ T細(xì)胞，新發(fā)現(xiàn)的ILTCK不表達(dá)PD-1和其他免疫抑制受體，因此不會進(jìn)入細(xì)胞耗竭狀態(tài)。這意味著，ILTCK能夠更輕松地躲過癌細(xì)胞的反擊。研究團(tuán)隊也的確觀察到ILTCK對腫瘤細(xì)胞展現(xiàn)出了更強大的細(xì)胞毒性。
這類新發(fā)現(xiàn)的ILTCK與傳統(tǒng)T細(xì)胞有著一個J較大的區(qū)別，那就是大部分傳統(tǒng)T細(xì)胞傾向于識別腫瘤新生抗原，但I(xiàn)LTCK識別的是腫瘤原生抗原。這賦予了ILTCK一個極強大的能力：可以在原生抗原遍布的腫瘤內(nèi)部更好地發(fā)揮作用，并且由于不表達(dá)PD-1也不會經(jīng)歷細(xì)胞耗竭，可謂是能夠持續(xù)性發(fā)展的抗癌T細(xì)胞類型。
通常情況下，在T細(xì)胞的分化過程中，能夠識別宿主原生抗原的T細(xì)胞通常都會被清除掉，以此避免產(chǎn)生自身免疫疾病。那ILTCK是如何做到一邊識別原生抗原，一邊又能避免自身免疫病的呢？
李明教授團(tuán)隊向我們介紹道，其中可能有兩個原因。第一個是據(jù)他們的研究觀察，ILTCK的細(xì)胞毒性需要白細(xì)胞介素15（IL-15）來激活。但在健康組織中，IL-15的表達(dá)水平并不高，相反，癌細(xì)胞中卻大幅上調(diào)了IL-15。這讓ILTCK可以針對性地清除癌細(xì)胞而不是正常健康組織。
第二點是，ILTCK分化過程中，識別到自體原生抗原后會抑制T細(xì)胞受體的下游信號，這意味著沒有其他激活信號時，單憑原生抗原無法誘導(dǎo)ILTCK的細(xì)胞毒性。兩種保障措施下，我們的健康組織可以安然無恙，也就不會產(chǎn)生自身免疫疾病。
▲IL-15在ILTCK發(fā)揮細(xì)胞毒性過程中有重要作用（圖片來源：參考資料[1]）
研究團(tuán)隊在實驗中也驗證了IL-15的關(guān)鍵作用，一旦在癌細(xì)胞中抑制IL-15的表達(dá)，那么腫瘤中的ILTCK數(shù)量及其功能都會大幅度減少，使腫瘤可以繼續(xù)快速生長。因此，研究也提示監(jiān)測IL-15表達(dá)量很可能是一種新的癌癥免疫監(jiān)測機制，其對介導(dǎo)ILTCK的抗癌過程有重要作用。
李明教授團(tuán)隊在2016年首次在小鼠乳癌模型內(nèi)發(fā)現(xiàn)ILTCK并揭示其部分抗癌特性。經(jīng)過近6年的研究，他們對ILTCK的起源及抗癌機制有了更全面的了解，ILTCK更可能是介于先天性淋巴細(xì)胞和傳統(tǒng)T細(xì)胞之間的一類免疫細(xì)胞。此外，這項研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)人類癌癥組織中也存在著類似ILTCK的免疫細(xì)胞。
李明教授指出，ILTCK的發(fā)現(xiàn)不僅為腫瘤免疫療法開辟了新思路，也為T細(xì)胞系的演化提供了新視角。研究團(tuán)隊對這一新發(fā)現(xiàn)能帶來的潛在應(yīng)用非常期待，過往的腫瘤免疫認(rèn)知和相關(guān)療法大部分是建立在以傳統(tǒng)T細(xì)胞為中心的框架之上。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
