工程化T細(xì)胞療法對各種癌癥的治療前景廣闊，但由于在人體內(nèi)增殖時間短，使得其抗腫瘤功效受限。例如，初對CAR-T治療反應(yīng)良好的患者出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)或進(jìn)展，往往是因為CAR-T細(xì)胞持久性差。這促使全球科學(xué)家探索提高工程化T細(xì)胞療效的方法。
作為CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵成分之一，CD8+T細(xì)胞可以在刺激后持續(xù)自我增殖。但另一個關(guān)鍵成分，CD4+T細(xì)胞則需要反復(fù)的抗原刺激才能繼續(xù)增殖。
近期，法國居里研究所的科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種潛在的可以用來改善CAR-T療效的機制。根據(jù)12月3日發(fā)表在Science Immunology上的研究結(jié)果，通過對小鼠使用全基因組CRISPR-Cas9篩查，SOCS1蛋白被確定為抑制CD4+T細(xì)胞擴增和存活的重要“剎車”。小鼠模型實驗顯示，在人CD19靶向CAR-T細(xì)胞中抑制SOCS1可顯著改善CD4+CAR-T細(xì)胞的持久性和CD8+CAR-T細(xì)胞的功效。
具體來說，首先為了找到CD4+T細(xì)胞被抑制的機制，研究人員使用CRISPR篩選來尋找在免疫應(yīng)答期間其失活將恢復(fù)CD4+T細(xì)胞增殖的基因。結(jié)果顯示，在兩種不同TCR CD4+T細(xì)胞模型中，SOCS1基因失活可恢復(fù)CD4+T細(xì)胞增殖。進(jìn)一步的分析表明，該基因還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，阻斷幾種信號通路并削弱CD4+T細(xì)胞的增殖。
這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員評估SOCS1基因敲除的過繼轉(zhuǎn)移抗癌CD4+T細(xì)胞的直接和間接治療潛力。他們用CD4+T細(xì)胞治療膀胱癌模型小鼠，發(fā)現(xiàn)當(dāng)用SOCS1失活的T細(xì)胞對抗腫瘤時，T細(xì)胞明顯增殖。并且，SOCS1缺失的T細(xì)胞浸潤腫瘤的效率比對照細(xì)胞高近十倍。
此外，SOCS1在調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞方面也發(fā)揮了作用。在黑色素瘤小鼠模型實驗中，與對照組相比，接受SOCS1基因敲除的腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的小鼠對腫瘤有顯著且持久的排斥反應(yīng)。在腫瘤浸潤的SOCS1失活T細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)了更多的細(xì)胞毒性分子和效應(yīng)T細(xì)胞，這可能解釋了其強大的抗腫瘤作用。
終末，研究人員用人CD4+和CD8+ CAR-T細(xì)胞驗證了他們的發(fā)現(xiàn)。在淋巴母細(xì)胞白血病小鼠模型實驗中，接受SOCS1失活CAR-T細(xì)胞治療的小鼠可以更好地控制腫瘤，并且骨髓中累積的CAR-T細(xì)胞數(shù)量比未經(jīng)修飾的CAR-T細(xì)胞高出兩倍。
SOCS1失活可恢復(fù)體內(nèi)CAR4 T細(xì)胞的擴增，并提高CAR8 T細(xì)胞在控制B-ALL疾病方面的功效。（來源：Science Immunology）
總的來說，這項研究確定SOCS1是一個關(guān)鍵節(jié)點，在IFN-γ和IL-2信號下游發(fā)揮作用，抑制CD4+T細(xì)胞增殖、存活和效應(yīng)器功能。人CAR-T細(xì)胞中SOCS1的失活改善了抗腫瘤反應(yīng)，表明SOCS1是過繼性T細(xì)胞療法中的主要負(fù)免疫檢查點，是優(yōu)化CAR-T細(xì)胞治療的一個有吸引力的靶點。
除了該研究成果，近期在改善CAR-T療效方面還有多項研究突破。例如，8月16日發(fā)表于the Journal of Clinical Investigation上的一項由諾華（Novartis）出資支持的賓夕法尼亞大學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)了一種克服慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）CAR-T耐藥性的新方法。
該團隊發(fā)現(xiàn)BET蛋白會降低CAR的表達(dá)，而利用BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑JQ1來抑制BET，可以減少T細(xì)胞耗竭，提高T細(xì)胞在體內(nèi)的擴增能力。JQ1在未來或可用于CLL患者CAR-T細(xì)胞的工程和擴增。
來源：the Journal of Clinical Investigation
8月24日，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心的研究人員發(fā)表在Science Signaling 上的一篇文章報道，他們通過借鑒天然T細(xì)胞受體（TCR）設(shè)計了具有更高抗原敏感性的新型CAR。即，修飾傳統(tǒng)的4-1BB/CD3ζ序列，嵌入CD3ε或生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）結(jié)構(gòu)域以更好地接合CD3ε和LAT，從而產(chǎn)生了具有較低激活抗原閾值和改善抗腫瘤功能的新受體。
與傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞相比，這種新型的CAR-T細(xì)胞在淋巴瘤、白血病和乳腺癌的小鼠模型中顯示出明顯更優(yōu)的抗腫瘤活性。
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