來自美國圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員正在測試一種名為嵌合抗原受體（CAR）T細胞（CAR-T細胞）的癌癥免疫療法。作為一種免疫細胞，T細胞幫助對抗感染和疾病，如癌癥。科學家們想知道是什么控制了T細胞的持久力。
在一項新的研究中，這些研究人員使用了來自一項稱為SJCAR19的臨床試驗的樣本，這是在圣猶大兒童研究醫(yī)院開展的CAR-T細胞治療臨床研究。利用這些臨床數(shù)據(jù)，他們能夠確定為什么CAR-T細胞療法的效果會隨著時間的推移而減弱。相關研究結果發(fā)表在2021年11月30日的Cell Reports期刊上，論文標題為“CD19-CAR T cells undergo exhaustion DNA methylation programming in patients with acute lymphoblastic leukemia”。
T細胞會出現(xiàn)衰竭。當這種情形發(fā)生時，免疫系統(tǒng)的抗癌反應會受到限制?？茖W家們一直在爭論到底是T細胞的持續(xù)存在還是它們的衰竭阻止了CAR-T細胞療法的作用。
為了更深入地了解與CAR-T細胞分化相關的分子特征，這些作者在急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者輸注中的靶向CD19的CD8+ CAR-T細胞進行了縱向全基因組DNA甲基化分析。他們報告說，CAR-T細胞在效應物相關基因上經(jīng)歷了快速和廣泛的抑制性DNA甲基化重編程。CAR-T細胞在輸注后的變化進一步表現(xiàn)為與記憶潛力相關的基因（如TCF7和LEF1）受到抑制，以及與DNA甲基化特征相關的基因（如CX3CR1、BATF和TOX的去甲基化）受到抑制，這標志著向衰竭祖細胞T細胞（exhaustion-progenitor T cell）過渡。因此，CAR-T細胞經(jīng)歷了與衰竭相關的DNA甲基化程序，因此阻止這一過程可能是提高CAR-T細胞療效的一種有吸引力的方法。
圖片來自Cell Reports, 202, doi:10.1016/j.celrep.2021.110079
總體而言，這些作者發(fā)現(xiàn)一種表觀遺傳學程序控制著T細胞衰竭。表觀遺傳學并不影響基因的組成，但是影響它的表達。如果只進行轉錄分析，這一發(fā)現(xiàn)可能會被忽略。
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