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  新研究證實(shí)PD-L1/bTMB依然是免疫單藥治療的有效生物標(biāo)志物
  
  2020-01-13 來源：基因talks
  
  2019年12月11~14日，2019年ESMO免疫腫瘤大會（ESMO-IO）于瑞士日內(nèi)瓦召開，會上公開了 III期 IMpower110 研究的結(jié)果：通過三種獨(dú)立PD-L1抗體（SP142，SP263和22C3）IHC檢測PD-L1高表達(dá)及通過NGS檢測血液腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）高的NSCLC患者，一線使用阿替利珠單抗（Atezolizumab）單藥治療效果要優(yōu)于鉑類聯(lián)合化療，無論是PFS還是OS，均顯示出一定的優(yōu)勢。
  
  雖然關(guān)于PD-L1的爭議很多，但PD-L1仍是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的免疫治療標(biāo)志物，也是臨床應(yīng)用廣泛的免疫治療標(biāo)志物；雖然TMB在免疫聯(lián)合方面的預(yù)測性較差（KN021、KN189等），但是在免疫單藥治療療效方面的預(yù)測還是可行的（KN042、KN010等）。所以，基于PD-L1或TMB的免疫標(biāo)志物檢測，在預(yù)測免疫單藥治療的有效性方面依然是可行的。
  
  背景
  
  阿替利珠單抗（Atezolizumab）是美國FDA一個(gè)批準(zhǔn)上市的PD-L1抑制劑，是一種抗PD-L1的人源化IgG1單克隆抗體，通過阻斷PD-L1與其受體PD-1和B7-1的相互結(jié)合，從而解除腫瘤免疫微環(huán)境抑制狀態(tài)和T細(xì)胞耗竭，促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞活化、增殖和殺傷效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)清除腫瘤細(xì)胞的目的。
  
  ▲阿替利珠單抗（Atezolizumab）作用機(jī)制
  
  III期IMpower110研究（NCT02409342）正在評估PD-L1抑制劑阿替利珠單抗單藥（atezo）相比鉑類（順鉑或卡鉑）聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于經(jīng)PD-L1篩選的IV期非小細(xì)胞肺癌初治患者一線治療情況。
  
  III期IMpower110研究在PD-L1高表達(dá)（Ventana SP142檢測TC3或IC3；TC≥50%或IC≥10%；ps.SP142抗體檢測NSCLC涉及到TC和IC兩個(gè)指標(biāo)，TC0/1/2/3是根據(jù)腫瘤細(xì)胞1%、5%、50%界限來區(qū)分；IC0/1/2/3是根據(jù)免疫細(xì)胞1%、5%、10%界限來區(qū)分。）且EGFR/ALK陰性的NSCLC患者中，使用阿替利珠單抗改善了OS，達(dá)到了其主要研究終點(diǎn)。2 該研究同時(shí)報(bào)道了Ventana SP263和Dako 22C3 PD-L1 IHC和bTMB對預(yù)先指定的生物標(biāo)志物亞組的療效分析。
  
  方法
  
  IMpower110共納入了572例無EGFR/ALK突變且未經(jīng)化療的IV期非小細(xì)胞肺癌患者（研究根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0到1），Ventana SP142檢測PD-L1表達(dá)TC或IC≥1%（TC1/2/3或IC1/2/3）?；颊甙凑?:1隨機(jī)分成兩組，一組接受阿替利珠單抗1200mg靜脈輸注，每三周一次；一組接受鉑類聯(lián)合化療，4或6個(gè)21天周期后，可以采用培美曲塞單藥維持或較好支持治療。主要療效終點(diǎn)為總生存期（OS）。
  
  其他分析包括SP263和22C3 PD-L1免疫組化和bTMB人群中的OS和PFS。22C3的閾值為TPS≥1%和≥50%；SP263的閾值為TC≥1%和≥50%；bTMB的閾值≥10、≥16和≥20。
  
  結(jié) 果
  
  在無EGFR/ALK突變且標(biāo)志物可評估群體（BEP）中，SP142檢測有554例；22C3檢測有534例；SP263檢測有546例；bTMB檢測有389例。IHC和bTMB BEP亞組的基線特征基本一樣。
  
  PD-L1方面：
  
  PD-L1高（TC3或IC3；TPS≥50%；TC≥50%）的亞組使用阿替利珠單抗的PFS和OS更好。
  
  與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Ventana SP142檢測PD-L1高表達(dá)（TC3或IC3）亞組使用阿替利珠單抗中位OS為20.2月vs13.1月（HR=0.59）；
  
  與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Dako 22C3檢測PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）亞組使用阿替利珠單抗中位OS為20.2月vs11.0月（HR=0.60）；
  
  與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Ventana SP263檢測PD-L1高表達(dá)（TC≥50%）亞組使用阿替利珠單抗中位OS為19.5月vs16.1月（HR=0.71）；
  
  TMB方面：
  
  bTMB高（bTMB≥16）的亞組使用阿替利珠單抗的PFS和OS更好。
  
  與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，NGS檢測bTMB≥16亞組使用阿替利珠單抗中位OS為13.9月vs8.5月（HR=0.75）；在bTMB≥20的亞組中，OS并沒有進(jìn)一步獲益（17.2月vs10.5月，HR=0.77），所以該研究支持bTMB≥16為較好cut-off值。
  
  ▲ BEP中，PD-L1及bTMB的mOS情況
  
  結(jié) 論
  
  研究表明，盡管SP142，22C3及SP263三種抗體的檢測平臺、檢測靈敏度及評分算法不太一樣，但PFS、OS的趨勢和區(qū)間的分布基本上是類似的。SP142，22C3及SP263這三者高表達(dá)都可以預(yù)測免疫單藥阿替利珠單抗對于晚期肺癌的療效。該研究再次證實(shí)了PD-L1的表達(dá)，對于免疫治療一線預(yù)測是可行的。對于PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者，阿替利珠單抗（Atezo）單藥也是一種新的一線治療選擇方案。
  
  同時(shí)，在bTMB-H（bTMB≥16）的亞組中，也發(fā)現(xiàn)了使用單藥阿替利珠單抗治療的PFS和OS更好。在臨床大約有30%的NSCLC患者無法獲?。ㄗ銐虻模┙M織用于分子檢測，這時(shí)非侵入性的血檢就是一個(gè)非常好的替代手段，該研究再次證實(shí)了bTMB，對于免疫單藥治療一線預(yù)測是可行的，也是一種非常有潛力的生物標(biāo)志物。
  
  參考資料：
  
  1.erbst RS, Marinis FD, Giaccone G, et al. Clinical efficacy of atezolizumab in biomarker subgroups by SP142, SP263 and 22C3 PD-L1 immunohistochemistry assays and by blood tumour mutational burden: results from the IMpower110 study. Presented at: 2019 ESMO Immuno-Oncology Congress; December 11-14, 2019; Geneva, Switzerland. Abstract LBA_1.
  
  2.Spigel DR, De Marinis F, Giaccone G, et al. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a Phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. Presented at ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA78.
  
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