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  靶向聯(lián)合免疫療法，有望治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌
  
  2021-11-03 來源：好醫(yī)友
  
  
  
  近日，靶向TROP2的創(chuàng)新抗體藥物偶聯(lián)物Dato-DXd(Datopotamab Deruxtecan)與“K藥”帕博利珠單抗聯(lián)用，一線治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的臨床試驗取得了積極數(shù)據(jù)，值得期待!
  
  01/ 對免疫療法無反應(yīng)，NSCLC患者何去何從?
  
  肺癌是全球第二大常見癌癥，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。其中，非小細胞肺癌(NSCLC)約占80%-85%。
  
  超過50%的NSCLC患者確診時已處于晚期，預(yù)后較差，即便是經(jīng)過一線治療后，病情還是會惡化。
  
  近年來，靶向治療和免疫療法的獲批，大大改善了晚期NSCLC患者的預(yù)后。然而，部分腫瘤患者檢測不出可靶向治療的基因組改變。
  
  目前，無靶向基因改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線標準治療是PD-L1免疫療法，聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類化療。
  
  雖然這些療法可以提高這種亞型NSCLC的生存期，但至少40-60%的腫瘤對初始治療沒有反應(yīng)，并且還會出現(xiàn)疾病進展，亟需新的治療方法。
  
  02/ 實體瘤中重要的靶向蛋白：TROP2
  
  TROP2(滋養(yǎng)層細胞表面抗原2)是一種跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在內(nèi)的多種類型實體瘤中過度表達。
  
  有研究表明，在多種實體瘤中，高表達TROP2與腫瘤生長和增殖以及總體無病生存率的高低有關(guān)。
  
  雖然TROP2在所有肺癌亞型中都有表達，但來自NSCLC的一項研究結(jié)果表明：TROP2在所有腺癌病例和92%的鱗狀細胞癌病例(NSCLC的常見形式)中表達;而另一研究發(fā)現(xiàn)，64%的腺癌和75%的鱗狀細胞癌病例中TROP2高表達。
  
  目前，尚無靶向TROP2的療法被批準用于治療NSCLC患者。
  
  03/ 靶向TROP2的創(chuàng)新藥物：Dato-DXd
  
  Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)是一種在研的、靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，主要有三部分構(gòu)成，分別為：靶向TROP2的單克隆抗體、拓撲異構(gòu)酶抑制劑(DXd)和可裂解的四肽基連接劑。這些鏈接在一起，可靶向遞送至癌細胞內(nèi)部，消滅癌細胞。
  
  而且，與通常的化療相比，該藥還能減少細胞毒制劑的全身暴露。類似這一原理的療法如Enhertu已獲批治療乳腺癌和胃癌。
  
  此前，在21例可評估的三陰性乳腺癌患者中，Dato-Dxd單藥治療達到了43%的總緩解率和95%的疾病控制率。
  
  除肺癌、三陰性乳腺癌外，該藥還在其他實體瘤中驗證其療效和安全性，單藥或與其它療法聯(lián)用，治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌和食道癌等的臨床試驗也在進行中。
  
  04/ 創(chuàng)新聯(lián)合療法，值得期待!
  
  此前，在1b期TROPION-Lung02臨床研究中，評估Dato-DXd+帕博利珠單抗聯(lián)合或者不聯(lián)合含鉑化療，在先前接受過治療或未接受過治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的安全性和有效性。
  
  基于正在進行的1b期研究的令人鼓舞的結(jié)果，該聯(lián)合療法進入到一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的3期研究。
  
  而TROPION-Lung08是一項全球性、開放標簽、隨機3期試驗，將評估Dato-DXd和帕博利珠單抗聯(lián)用，與帕博利珠單抗單藥相比，在未經(jīng)治療、PD-L1高表達的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效和安全性。這些患者沒有已知的靶向基因組改變，如EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET等。
  
  試驗的主要終點是無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)評估。TROPION-Lung08預(yù)計將在亞洲、歐洲、北美和南美的多個地點招募約740名患者。
  
  雖然PD-L1免疫治療可以改善晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的預(yù)后，但大多數(shù)患者的無進展生存期仍不到一年。而創(chuàng)新聯(lián)合療法有望改善這一現(xiàn)狀，期待Dato-DXd聯(lián)合“K藥”能延長患者的生存期，改變無靶向基因突變且對免疫療法無反應(yīng)患者的現(xiàn)狀。
  
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