肝細胞癌是全球范圍常見的惡性腫瘤，但同時是擁有高死亡率的原發(fā)性肝癌，是全球癌癥相關死亡率的第三大原因。
盡管已知細胞色素 P4502D6 (即由人類CYP2D6基因編碼的酶) *10 (100C>T) 多態(tài)性與肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 之間存在關聯，但其機制仍不清楚。近期，一研究團隊探索了CYP2D6*10 (100C>T)多態(tài)性（polymorphisms）導致肝細胞癌的機制，并篩選出新的肝細胞癌的標記物。
該研究對61名肝細胞癌患者的34個正常肝臟和腫瘤周圍組織進行了無標記全局蛋白質組分析（label-free global proteome profiling），并在2個肝臟樣本驗證隊列和2個血液樣本驗證隊列中對血管生成素樣蛋白 6（angiopoietin-like protein-6, ANGPTL6）進行了評估。研究結果發(fā)現，TT基因型相關的肝細胞癌風險降低，且CYP2D6活性降低與腫瘤微環(huán)境（Tumor MicroEnvironment, TME）中蛋白質表達改變有關。新發(fā)現的ANGPTL6是一種很有前景的肝細胞癌診斷和預后生物標志物，在與先前發(fā)現的生物標志物，甲胎蛋白（Alpha fetoprotein, AFP）的比較下，它有非常相近的準確度，但有更高的敏感度。該研究揭示了與肝細胞癌風險相關的多態(tài)性新機制，并為肝細胞癌篩查提供了途徑。
近日，該研究發(fā)表于《Journal of Translational Medicine》期刊，論文名為“Use of proteomics to identify mechanisms of hepatocellular carcinoma with the CYP2D6*10 polymorphism and identification of ANGPTL6 as a new diagnostic and prognostic biomarker”。
官網論文截圖
許多研究報告了基因多態(tài)性在許多疾病發(fā)展中的重要作用。然而，針對這些多態(tài)性的潛在機制的研究卻很缺乏。事實上，由基因型變化引起的疾病相關的表型變化涉及眾多蛋白質且過程復雜。因此難以確定其機制。然而，目前可用的基于質譜的蛋白質組學（mass-spectrometry-based proteomics）已經成為分析復雜蛋白質組的優(yōu)選方法，為找到基因多態(tài)性導致癌癥的機制提供了優(yōu)秀的機會。
肝細胞癌（HCC）具有高發(fā)病率和高死亡率的特點，是常見的肝癌類型，占病例的90%。眾所周知，肝癌發(fā)生與眾多基因多態(tài)性有關，這些基因多態(tài)性涉及到癌癥的復雜性和多因素發(fā)展，并會導致惡性轉化。迄今為止，還沒有發(fā)展出對肝細胞癌有效的基于遺傳學的干預方法。因此，通過發(fā)現肝細胞癌中新遺傳多態(tài)性并探索其機制，可能會為識別新的治療靶點和設計新的個性化的肝細胞癌治療提供新的方法。
細胞色素P450 2D6（CYP2D6）是與高度復雜的多態(tài)性相關的研究中涉及較多的CYP之一。該酶含有的144個單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphisms, SNP），所以賦予了該酶明顯不同的活性。由于CYP2D6代謝豐富的底物（包括約 25% 的治療藥物（約 223 種藥物））和已知或潛在的致癌物，如亞硝胺、尼古丁和在煙草中發(fā)現的可替寧，越來越多的證據表明，CYP2D6 多態(tài)性與多種疾病的易感性（susceptibility）有關，包括自身免疫性疾病、阿爾茨海默癥和帕金森疾病。且CYP2D6*10 (100C>T)與顯著改變的代謝活性和肝細胞癌易感性較密切相關。
該研究團隊在之前的研究中系統地評估了肝細胞癌患者的10種主要CYP450酶的變化，并發(fā)現生理和病理狀態(tài)之間的CYP活性的差異，與肝纖維化和肝癌有關。
該團隊也對ANGPTL6（肝細胞癌的潛在診斷和預后生物標志物）在肝組織中進行了評估，并在 GEO 數據庫、另一組肝臟樣本以及23名正常健康對照和42名肝細胞癌患者的血清樣本中進行了驗證。
方法
研究工作流程
來源：https://doi.org/10.1186/s12967-021-03038-3
該研究包括一個試驗隊列和四個獨立的驗證隊列。研究工作流程如上圖。在試驗隊列中包括105名健康受試者和102名接受過肝臟手術的肝細胞癌患者。驗證隊列包括：人和大鼠肝臟組織、石蠟標本、人血清樣本和GEO數據庫 (GSE142987)。
結果討論
ANGPTL6在動物和人類樣本中的驗證
來源：https://doi.org/10.1186/s12967-021-03038-3
在該研究中，研究人員發(fā)現CYP2D6多態(tài)性通過降低酶的活性，來改變對肝細胞癌的易感性。此外，基于蛋白質組學分析，該研究證明了CC和TT基因型患者之間腫瘤微環(huán)境的顯著差異，發(fā)現TT攜帶者有更低的易感率（即越不易感染）。
研究揭示了ANGPTL6是肝細胞癌的潛力診斷和預后生物標志物。并進一步證實TT變異是肝細胞癌的保護因素，其在改變的腫瘤微環(huán)境與肝細胞癌易感性相關的多態(tài)性中起著關鍵作用。
肝細胞癌死亡率高的主要原因之一是缺乏靈敏可靠的早期肝細胞癌篩查標志物。甲胎蛋白 (Alpha fetoprotein, AFP) 是目前少有可用的血液檢測，通常被認為是篩查、檢測和監(jiān)測肝細胞癌的特征性生物標志物。但由于靈敏度低，臨床應用受到限制。
而發(fā)現對肝細胞癌具有早期診斷價值的新型有效預測生物標志物：ANGPTL-6，也稱為血管生成素相關生長因子蛋白 5 (angiopoietin-related growth factor protein 5, ARP5，初被稱為主要從肝臟分泌的循環(huán)促血管生成因子)，是抗腫瘤治療的潛力治療靶點。在目前的研究中，ANGPLT6在腫瘤周圍組織和血清中均顯著增加，并在肝細胞癌的細胞外基質中增殖，表明其在肝細胞癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。
ANGPTL6的診斷準確性與AFP相當。兩種生物標志物的線下面積（areas under the curve，AUC）值分別為 0.900 和 0.902。而ANGPTL6的敏感性明顯優(yōu)于AFP（91.8% 對 73.8%）。
但是，該研究中的血清樣本數量太少，沒能進行分層分析（stratified analyses），研究還需要更大的樣本量來確認ANGPTL6的臨床應用價值。但是，目前的研究結果仍強調ANGPTL6是 肝細胞癌的有力潛在診斷和預后生物標志物。
結論
總之，該研究結果支持 CYP2D6*10 (100C>T) 多態(tài)性可通過改變CYP2D6活性和腫瘤微環(huán)境，來產生肝細胞癌的易感性機制，即導致肝癌發(fā)生。研究人員進一步強調了ANGPTL66是 肝細胞癌的有力的潛在診斷和預后生物標志物。
該發(fā)現為多態(tài)性肝細胞癌開辟了新的機制見解，并為肝細胞癌的臨床篩查提供了途徑。
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