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  Science子刊：不掉頭發(fā)，更少毒副作用的癌癥免疫療法或?qū)⒄Q生
  
  2021-07-13 來源：中國生物技術(shù)網(wǎng)
  
  免疫療法的誕生不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且還改變了癌癥治療的概念。無數(shù)患者因此延長了生命期，改善了生活質(zhì)量。當(dāng)年，癌癥免疫療法被各大學(xué)術(shù)期刊評(píng)為較好科學(xué)突破，2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也頒給了該領(lǐng)域的兩位科學(xué)家James P. Allison和本庶佑。
  
  然而，癌癥免疫治療并非是完美的，它通常會(huì)給患者帶來嚴(yán)重甚至創(chuàng)傷性的副作用，如：脫發(fā)。
  
  近日，發(fā)表在《Science Immunology》上的一項(xiàng)研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在癌癥免疫治療中抑制中性粒細(xì)胞的反應(yīng)既限制了毒性，又保留了抗腫瘤功效。研究人員希望這一發(fā)現(xiàn)有朝一日能為癌癥患者帶來更好的靶向性，以及更有效和更少傷害的治療方法，讓他們獲得無毒副作用的免疫治療。
  
  眾所周知，在癌癥治療過程中，通過藥物誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞在攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)，也傷害了健康細(xì)胞。明顯的是導(dǎo)致毛囊死亡。大約三分之二接受化療的癌癥患者會(huì)經(jīng)歷藥物引起的脫發(fā)，但這通常是暫時(shí)性的，待治療結(jié)束后是完全可逆的。
  
  然而，對(duì)于女性患者而言，脫發(fā)是癌癥治療中痛苦的部分。因此，8%的女性患者會(huì)因?yàn)楹ε率バ惆l(fā)甚至變禿而拒絕治療。
  
  該研究通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)中心Mika?l Pittet教授說：“當(dāng)免疫系統(tǒng)被強(qiáng)烈激活時(shí)，由此引起的炎癥反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生有害影響，有時(shí)還會(huì)對(duì)健康組織造成嚴(yán)重?fù)p害。因此，我們想知道，旨在消除腫瘤的預(yù)期免疫反應(yīng)和影響健康組織的不良反應(yīng)之間是否有區(qū)別。識(shí)別出這兩種免疫反應(yīng)之間的特性，可以開發(fā)出更有效和毒性更小的新療法?！?/span>
  
  針對(duì)這一主要的臨床問題，該團(tuán)隊(duì)剖析了免疫檢查點(diǎn)阻斷治療（ICB）受到免疫相關(guān)不良事件 (irAE) 限制的細(xì)胞和分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在攻擊健康組織（如毛囊）和靶向腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)之間，盡管免疫機(jī)制相似，但所涉及的細(xì)胞卻不同。
  
  研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中反映了由ICB引起的人類irAE表型。
  
  在用TH1細(xì)胞促進(jìn)免疫治療藥物抗CD40治療的小鼠中，典型的抗腫瘤細(xì)胞因子IL-12和IFN-γ在無腫瘤組織被部分誘導(dǎo)，引起依賴于巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的病理性炎癥反應(yīng)。相反，DC和CD8+T細(xì)胞同樣對(duì)腫瘤有抑制作用，但不具有毒性。
  
  該研究結(jié)果建立在巨噬細(xì)胞參與抗CD40肝毒性的重要發(fā)現(xiàn)之上，乙肝感染模型也同樣涉及KC激活和IL-12產(chǎn)生的損傷后果。因此，該研究強(qiáng)調(diào)了這些細(xì)胞在平衡肝臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)和病理學(xué)方面的重要性。
  
  肝臟巨噬細(xì)胞（庫普弗細(xì)胞）分泌IL-12蛋白，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)（黃色）。藍(lán)色為血管
  
  此外，研究人員發(fā)現(xiàn)IL-12和IFN-γ的毒性作用可能是與中性粒細(xì)胞的激活和效應(yīng)功能有關(guān)，中性粒細(xì)胞對(duì)TH1炎癥信號(hào)的反應(yīng)方式顯著影響其表型，并影響病理學(xué)發(fā)展。
  
  此前已有多項(xiàng)研究提出將中性粒細(xì)胞的參數(shù)變化作為免疫相關(guān)不良事件的生物標(biāo)志物。
  
  提高癌癥免疫療法的療效一直是科學(xué)家們追求的目標(biāo)，但避免免疫相關(guān)不良事件（即毒性）同樣是關(guān)鍵。因此，要了解治療誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中哪些因素會(huì)導(dǎo)致i不良反應(yīng)，以便在不妨礙抗腫瘤反應(yīng)的情況下將其作為靶點(diǎn)。
  
  研究人員總結(jié)道，抑制中性粒細(xì)胞可能是關(guān)鍵，除了觸發(fā)毒性反應(yīng)外，這些細(xì)胞中的一些還會(huì)促進(jìn)腫瘤生長。因此，通過設(shè)法操縱它們可以獲得雙重的有益效果，既克服了對(duì)健康組織的毒性，又不會(huì)對(duì)抗腫瘤免疫產(chǎn)生負(fù)面影響。
  
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