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  Cell：腫瘤免疫療法會(huì)自我限制其療效，通過(guò)激活Treg細(xì)胞，降低免疫治療效果
  
  2021-06-28 來(lái)源：E藥世界
  
  
  
  隨著腫瘤免疫治療逐漸成為臨床靶向藥物研究開發(fā)的重要方向之一，越來(lái)越多的腫瘤免疫治療基因靶點(diǎn)進(jìn)入研發(fā)視野。PD-1和PD-L1靶點(diǎn)無(wú)疑是當(dāng)前熱門的焦點(diǎn)。大量已經(jīng)上市和正在研究的PD-1 / PD-L1抑制劑取得了良好的臨床療效。
  
  除了PD-1 / PD-L1以外，CTLA-4也同樣屬于熱門腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。目前臨床應(yīng)用的CTLA-4抑制劑，包括百時(shí)美施貴寶公司的伊匹單抗（Ipilimumab）和阿斯利康公司的曲美木單抗（Tremelimumab），已廣泛應(yīng)用于腫瘤免疫治療，積累了大量的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。
  
  CTLA-4，即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4，是一種白細(xì)胞分化抗原，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，其作為免疫檢查點(diǎn)起作用并下調(diào)免疫應(yīng)答。CTLA-4通過(guò)與抗原細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而起到開關(guān)作用，終止免疫反應(yīng)。而CTLA-4抑制劑通過(guò)抑制CTLA-4分子，則能使T細(xì)胞大量增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞。
  
  然而，免疫檢查點(diǎn)只是多層次調(diào)節(jié)機(jī)制系統(tǒng)的一個(gè)組成部分。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的活性構(gòu)成了另一層免疫調(diào)節(jié)，但它們的免疫抑制功能如何在腫瘤微環(huán)境（TME）中受到調(diào)節(jié)仍然未知。
  
  近日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際前列學(xué)術(shù)期刊 Cell 發(fā)表了題為：Expansion of tumor-associated Treg cells upon disruption of a CTLA-4-dependent feedback loop 的研究論文。
  
  該研究使用活體成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物抑制CTLA-4分子并激活CD8和CD4效應(yīng)T細(xì)胞，從而殺死癌癥。然而，CTLA-4 抑制還會(huì)導(dǎo)致Treg細(xì)胞的擴(kuò)增，從而降低免疫療法的效果。
  
  為了通過(guò)體內(nèi)成像檢查腫瘤組織中Treg細(xì)胞活化的單細(xì)胞動(dòng)力學(xué)，研究團(tuán)隊(duì)用表達(dá)NFAT-GFP和熒光組蛋白融合蛋白H2B-RFP的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染Treg細(xì)胞并將其植入小鼠皮下。
  
  結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的輔助性Th細(xì)胞不同，這些Treg細(xì)胞在穩(wěn)定的抗原接觸過(guò)程中被激活，表明Treg細(xì)胞庫(kù)在TME中被預(yù)先富集以識(shí)別抗原，而Th細(xì)胞庫(kù)中只有罕見的細(xì)胞識(shí)別抗原。
  
  另外，盡管Treg細(xì)胞僅部分穩(wěn)定了它們與腫瘤組織中抗原提呈細(xì)胞（APC）的相互作用，但這些不穩(wěn)定的相互作用觸發(fā)了激活NFAT通路的T細(xì)胞抗原受體（TCR）信號(hào)。
  
  因?yàn)槌Ｒ?guī)樹突狀細(xì)胞（cDC）有助于招募和激活腫瘤浸潤(rùn)性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)它們也可能激活Treg細(xì)胞。因此，他們構(gòu)建了zDCDTR/B6照射骨髓嵌合體（BMC）。cDC急性消融后Treg細(xì)胞的遷移不受限制，但活化頻率顯著下降，表明cDC在局部Treg細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用。
  
  考慮到腫瘤浸潤(rùn)Th和Treg細(xì)胞的TCR序列在很大程度上是不同的，Treg細(xì)胞會(huì)破壞腫瘤內(nèi)APC與Th細(xì)胞的接觸。因此，研究團(tuán)隊(duì)比較了表達(dá)相同TCR的Treg和Th細(xì)胞的行為。
  
  結(jié)果提示，Treg和Th細(xì)胞與APC相互作用的差異不是由TCR親和力的內(nèi)在差異所驅(qū)動(dòng)，而是由Treg細(xì)胞引入TME的變化驅(qū)動(dòng)的。這些變化可能包括APC功能的改變，導(dǎo)致APC不僅與Th接觸，而且與Treg細(xì)胞接觸不穩(wěn)定。
  
  那么，Treg細(xì)胞是如何影響Th細(xì)胞的穩(wěn)定性及其與腫瘤相關(guān)APC的相互作用的呢？
  
  因?yàn)門reg細(xì)胞可以利用共刺激B7家族蛋白的CTLA-4減少SLO中APC上的CD80和CD86的數(shù)量，并且考慮到腫瘤浸潤(rùn)性Treg細(xì)胞上CTLA-4的高表達(dá)，研究團(tuán)隊(duì)探索了CTLA-4調(diào)節(jié)腫瘤組織中T細(xì)胞與APC相互作用穩(wěn)定性的功能。
  
  他們發(fā)現(xiàn)CTLA-4限制了CD80和CD86在腫瘤浸潤(rùn)cDC上的表達(dá)，限制了局部Treg細(xì)胞的增殖，并且需要伴隨的Treg細(xì)胞失活來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤排斥。
  
  因此，Treg 細(xì)胞通過(guò)依賴于CTLA-4和CD28的反饋回路進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，該回路根據(jù)局部共刺激的數(shù)量調(diào)整其群體大小。它通過(guò)CTLA-4抑制的破壞可能會(huì)抵消癌癥患者的治療益處。
  
  綜上，該研究在臨床前腫瘤模型中證實(shí)，Treg細(xì)胞在常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC）上表達(dá)共刺激蛋白CD80和CD86。Treg細(xì)胞通過(guò)利用其對(duì)CD28共刺激信號(hào)的依賴性來(lái)不斷調(diào)整其群體大小，以達(dá)到耗盡CD28配體CD80和CD86的目的。由此產(chǎn)生的平衡狀態(tài)被CTLA-4抑制劑所打破，這會(huì)產(chǎn)生腫瘤內(nèi)過(guò)度增殖的Treg細(xì)胞，使得患者處于免疫抑制狀態(tài)并持續(xù)對(duì)抗免疫介導(dǎo)的腫瘤排斥，這可能會(huì)抵消癌癥患者的抗CTLA-4治療的療效。
  
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