隨著腫瘤免疫學(xué)的迅速發(fā)展，腫瘤治療已邁向精準治療新時代，免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療多種惡性腫瘤取得了突破性進展。目前，全球已有多種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，但對其優(yōu)化之路的探索從未止步。為解決免疫檢查點抑制劑單藥耐藥等局限問題，全球各大藥企對PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向治療的探索如火如荼，也得出了許多振奮人心的數(shù)據(jù)。
日前，先聲藥業(yè)與思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞戰(zhàn)略合作的恩沃利單抗聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼用于晚期惡性實體瘤的臨床試驗申請獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準。作為全球一個皮下注射給藥PD-L1單域抗體，恩沃利單抗與知名的口服重磅多激酶抑制劑侖伐替尼強強聯(lián)合藥效如何？患者依從性是否會大幅提升？結(jié)果值得期待。
免疫+抗血管靶向 機制明確
血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)所致的腫瘤新生血管生成是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而新生的腫瘤血管由于灌注異常和滲透性增高會導(dǎo)致組織缺氧、乳酸增多和壞死，造成免疫功能和效應(yīng)T細胞功能抑制。作為小分子細胞因子，VEGF還會引起髓源性抑制細胞 (MDSC) 的擴增、調(diào)節(jié)性T細胞的增殖與分化，并且抑制樹突狀前體細胞的成熟，導(dǎo)致淋巴細胞和T細胞的功能下降。且在通常情況下，腫瘤組織豐富的血管處于相對紊亂的狀態(tài)，即便在機體免疫系統(tǒng)啟動的情況下，也可能會影響活化的T細胞傳輸?shù)侥[瘤組織。
抗血管生成藥物通過阻斷VEGF通路誘導(dǎo)血管正?；透纳泼庖呶h(huán)境，增加藥物遞送率，增強效應(yīng)免疫細胞浸潤；同時，其本身也有抑制血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、侵襲的抗腫瘤血管新生的作用。而PD-1/PD-L1抑制劑可以重新激活T細胞，恢復(fù)其殺傷功能。從聯(lián)合治療角度來講，抗血管生成藥物與PD-1/PD-L1抑制劑可共同作用于腫瘤微環(huán)境，重塑腫瘤血管微環(huán)境和免疫微環(huán)境，使免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)化為免疫促進狀態(tài)，增加T細胞對腫瘤的浸潤，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。
PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物協(xié)同作用機制
聯(lián)用研究捷報頻傳
國際上已有多個PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管靶向藥物的臨床研究取得初步成效。尤其是IMbrave150、KEYNOTE 524、JVDF研究等幾項研究引發(fā)業(yè)界廣泛關(guān)注。
IMbrave150 研究
研究類型：全球多中心、開放性III 期臨床試驗
研究對象：既往未接受過系統(tǒng)性治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性和/或不可切除的肝細胞癌（HCC）患者
研究方法：入組患者按2:1隨機分配接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗或索拉非尼治療，治療直至疾病進展或不可耐受的毒性。主要終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。
研究結(jié)果：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比索拉非尼可以獲得持續(xù)的臨床療效獲益。安全性和耐受性分析顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的安全性與藥物單獨使用時一致。
全球研究人群分析OS數(shù)據(jù)
中國地區(qū)納入57例患者開展擴展隊列研究（未納入全球研究人群分析）的OS數(shù)據(jù)
KEYNOTE 524研究
研究類型：單臂Ib期臨床試驗
研究對象：不可切除的HCC患者聯(lián)合用藥：帕博利珠單抗+侖伐替尼
研究結(jié)果：聯(lián)合方案的客觀緩解率(ORR)為46%，疾病控制率(DCR)為88%，中位OS為22個月，但由于缺少對照，該治療方案究竟能帶來多大的生存獲益還有待于Ⅲ期研究的證實。
JVDF研究
研究類型：多隊列、非隨機、開放標簽、Ⅰa/b期臨床試驗
研究對象：非小細胞肺癌(NSCLC)、胃食管癌或尿路上皮癌
聯(lián)合用藥：帕博利珠單抗+雷莫蘆單抗
研究結(jié)果：公布的針對NSCLC的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合方案的ORR為42.3%，DCR為84.6%，中位PFS為9.3個月，中位OS未成熟。
有此成功經(jīng)驗在前，恩沃利單抗此次聯(lián)用研究底氣充足。加之藥物使用方面，恩沃利與其他已上市及在研的PD-1/PD-L1抑制劑相比具有差異化優(yōu)勢：作為全球一個進入臨床開發(fā)的皮下注射PD-L1單域抗體，已有多項臨床研究證實其具有廣譜高效的抗腫瘤效應(yīng)，且常溫下穩(wěn)定，可用于不適合靜脈輸液的腫瘤患者，有利于實現(xiàn)腫瘤慢病化管理。另一方面，規(guī)格4mg的國產(chǎn)侖伐替尼也即將獲批用于肝癌治療，大大提高了藥物的可及性。作為口服小分子血管靶向藥物，侖伐替尼可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性，以及抑制其他促血管生成和致癌通路相關(guān)的受體酪氨酸激酶（RTK）活性，包括成纖維細胞生長因子(FGF)受體，血小板衍生生長因子(PDGF)受體等。若恩沃利單抗聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼的臨床研究能取得陽性結(jié)果，無疑將進一步推動[免疫+靶向]聯(lián)合治療方案在我國的臨床實踐，使更多患者提升生存獲益。
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