宮頸癌是一種惡性婦科腫瘤，在全球婦科常見腫瘤中發(fā)病率排第四位，也是人類癌癥中第七大常見腫瘤類型。根據(jù)國際癌癥研究機構數(shù)據(jù)庫顯示，2018年約有569,000例新發(fā)宮頸癌病例和311,000例死亡病例。早期宮頸癌的主要治療手段是手術。放療和化療已經用于治療晚期宮頸癌患者。自抗血管生成抑制劑應用以來，在過去五年中，復發(fā)性及晚期宮頸癌的療效有所改善。晚期患者的中位總生存時間（mOS）可以達到16.8月，但總體治療效果仍不理想。因此，探索新療法勢在必行。
隨著近幾年來免疫治療的火熱發(fā)展，免疫檢查點抑制劑（ICI）毫不意外地成為了研究者們高度期待的宮頸癌潛在治療方法。眾所周知，人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌的發(fā)展有關。但既往針對HPV的免疫療法效果并不理想。為此，人們進一步開展了臨床研究，旨在評估ICI對宮頸癌的療效。在KEYNOTE-158臨床試驗中，帕博利珠單抗在實體瘤（包括宮頸癌）中已經被證明有效，并得到了FDA的批準。
在2020年發(fā)表的一篇綜述中，概述了宮頸癌組織中的腫瘤免疫微環(huán)境，介紹了宮頸癌中PD-1/PD-L1的表達情況，以及回顧了KEYNOTE-158試驗和的CheckMate-358試驗結果。并對宮頸癌未來的免疫聯(lián)合治療方式進行了探討與展望。接下來就讓我們開啟宮頸癌的免疫治療之旅吧。
1、宮頸癌免疫病理與免疫檢查點抑制劑的相關性
眾所周知，HPV的長期感染與宮頸癌的致病性密切相關。在宮頸癌的腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)：PD-L1蛋白可以表達在腫瘤細胞、抗原呈遞細胞和淋巴細胞（TILs）上，并且在腫瘤間質組織中還發(fā)現(xiàn)了PD-1陽性T細胞。據(jù)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計：46.9%-60.8%宮頸癌患者的腫瘤間質組織中存在PD-1陽性表達，34.4%-96%患者存在PD-L1陽性表達。這些結果似乎說明了PD-1/PD-L1抑制劑在HPV感染的宮頸癌中潛在的治療效果。
那么對于非HPV感染引起的宮頸癌患者，情況又是如何呢？目前相關的基礎研究不多。總體來講，在非HPV感染的宮頸癌患者中，腫瘤微環(huán)境可能是處于一種非炎癥性的狀態(tài)。但是不可否認的是，腫瘤抗原在這種環(huán)境中也是存在的。通過免疫調控，增強抗腫瘤T細胞的激活（例如：聯(lián)合治療），消除和阻斷免疫抑制細胞和免疫抑制分子，也可讓PD-1/PD-L1抑制劑的治療變得有效。
2、宮頸癌臨床研究回顧
接下來讓我們回顧一下這兩項有關宮頸癌的知名研究：
在Ib期的KEYNOTE-028研究中，納入了24例復發(fā)/不可切除的晚期宮頸癌患者，給予帕博利珠單抗，10mg/kg，q2w治療，客觀緩解率（ORR）達到了17%，6個月無進展生存（PFS）率為13% ，6個月總生存(OS)率為66.7%。基于該項研究的結果，進一步開展了KEYNOTE-158 II期籃子研究，以探索帕博利珠單抗的抗腫瘤效果和安全性。研究納入了98例先前經過系統(tǒng)治療的晚期宮頸癌患者，其中97例分期為III-IV期。
82例（83.7%）患者的PD-L1蛋白檢測呈陽性，85例（86.7%）患者先前接受過放射治療。治療方案為帕博利珠單抗，200mg，q3w，治療長達2年（或直至疾病進展或不可耐受的毒性），疾病穩(wěn)定的患者隨后發(fā)生進展后可再嘗試用藥1年。結果顯示有12名患者發(fā)生了客觀緩解， ORR達12.2%。
根據(jù)FIGO分期，該12名患者中有11名為IVB期，1名患者為IIIB期，并且PD-L1蛋白均為陽性表達。亞組分析顯示，PD-L1陽性的患者ORR可以達到14.6%。在全人群中，中位PFS為2.1月，中位OS達9.4月；在PD-L1陽性人群中，中位PFS為2.1月，中位OS為11月。
CheckMate 358是一項I/II期的籃子研究，主要探索了納武利尤單抗在病毒相關性癌癥中的抗腫瘤活性和安全性。該研究共納入了19例經過治療的復發(fā)/轉移性宮頸癌患者。其中18例患者的FIGO分期為III或IV期，17例患者先前接受過放射治療。治療方案為納武利尤單抗，240mg，q2w，長治療時間為2年。
結果顯示，5名患者出現(xiàn)客觀緩解，ORR達26.3%。在整體人群中，中位PFS達5.1月，中位OS達21.9月。亞組分析顯示，在PD-L1陽性的人群中，ORR達20%，中位OS達19.9月。
這兩項研究證明，帕博利珠單抗和納武利尤單抗對晚期/復發(fā)性宮頸癌具有一定的抗腫瘤效果。對于帕博利珠單抗而言，PD-L1的表達或可作為潛在的預測標志物。但是，對于納武利尤單抗而言，PD-L1的陽性表達并沒有起到預測療效的作用，并且，仍需要進一步擴大樣本量的研究進行療效驗證。目前，針對晚期宮頸癌的免疫檢查點抑制劑的III期臨床研究正在進行當中，期待后續(xù)結果的發(fā)布。
1. 免疫檢查點抑制劑（ICI）聯(lián)合化療+靶向
有關宮頸癌免疫檢查點抑制劑開展的III期臨床研究，旨在獲得更高的響應率。這些研究納入的研究對象往往是無法切除/復發(fā)的晚期宮頸癌患者。我們都知道，以鉑為基礎的化療可以導致免疫源性細胞的死亡，釋放腫瘤特異性抗原。另一方面，抗血管靶向藥物與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合已經被證明具有很好的協(xié)同作用。使用抗血管生成藥物可以使腫瘤血管正?；桶l(fā)生重塑，改善腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)并促進淋巴細胞浸潤。聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，可以進一步增強抗腫瘤效果。因此，目前開展的III期宮頸癌化療聯(lián)合ICI治療的手段中也都加入了抗血管生成藥物，以期達到更強的抗腫瘤效果，詳見表3.
2. 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合同步放化療（CCRT）
近年來，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放療引起了大量的關注。對于局晚期的宮頸癌患者，同步放化療（CCRT）是標準的治療模式。放射治療可以引起細胞DNA雙鏈的損傷，導致細胞的死亡。這種死亡現(xiàn)象會引起宿主的免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境之間產生復雜的相互作用。通過放射療法激活抗腫瘤免疫反應的現(xiàn)象被稱為“遠隔效應”。
有研究發(fā)現(xiàn)在放療和化療后，PD-L1蛋白往往存在表達上調現(xiàn)象，從而導致了T細胞的耗竭和無反應，限制了免疫應答。聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抑制劑可以阻止該情況的發(fā)生，從而實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤作用。
