為何免疫療法不是人人有效?
注:本文優(yōu)先于2016年8月9日的在《CancerResearch Catalyst》上發(fā)布,由AACR科學(xué)交流版面資深主編 Karen Honey博士編著?!禖ancerResearch Catalyst》是AACR的官方博客。
免疫療法是癌癥治療手段的一種革新。我們?cè)谥暗腁ACR博文 “Bladder Cancer and Hodgkin Lymphoma FDAApprovals Expand Immunotherapy’s Reach”(http://blog.aacr.org/fda-approval-nivolumab-hodgkin-lymphoma-atezolizumab-bladder-cancer)中討論過相關(guān)知識(shí)點(diǎn):免疫療法的原理是“松開”免疫細(xì)胞(T細(xì)胞)的“剎車”。免疫療法經(jīng)過了特定的轉(zhuǎn)化,療效有了顯著提升。如今免疫療法已可用于多種癌癥的治療。然而,我們?nèi)绾慰创切?duì)免疫療法不敏感的病人呢?還有那些在治療初階段取得了療效而隨著治療進(jìn)程的推移,效果越來越差的病人,又該怎么辦呢?
越來越多的研究人員著力研究如何為上述人群找到治療方案。在本文中,我將向大家概述一下研究人員需要克服哪些困難,我也會(huì)重點(diǎn)介紹近來的兩項(xiàng)研究,它們預(yù)示了一些潛在的解決方案。這兩項(xiàng)研究由“Stand Up To Cancer–CancerResearch Institute Cancer Immunology Dream Team Translational Research Grand”部分出資贊助。AACR是“Stand Up To Cancer”的科學(xué)伙伴?!癝tand Up To Cancer”是娛樂行業(yè)基金會(huì)(EIF)的一項(xiàng)公益計(jì)劃。
問題出在哪里?
我們耳聞了許多免疫療法的赫赫戰(zhàn)績。近來我們的博客中一項(xiàng)研究顯示,三分之一患有轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的病人在接受了納武單抗藥品的治療后,五年之后他們?nèi)耘f在世。這一數(shù)字十分振奮人心。此前國立癌癥研究所給出的數(shù)據(jù)是,所有在2005年和2011年間被確診的轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的病人,治療后五年的存活率僅為17%。
但在振奮背后,我們也不得不正視,仍舊有2/3的轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤病人在接受了納武單抗藥品治療后,體內(nèi)并沒有對(duì)這一免疫療法響應(yīng),或者說隨著療程的推移,效果越來越微弱。
我們?nèi)绾沃委煙o響應(yīng)的病人?
AACR期刊《Cancer Immunology Research》近來刊登了一項(xiàng) Suzanne L.Topalian博士的研究(http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2016/07/28/2326-6066.CIR-16-0072.full.pdf+html?sid=a703100d-7ab6-4830-be81-25c4d5397a52)。Topalian博士是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授,她同時(shí)也是馬里蘭州巴蒂摩爾西德尼金梅爾綜合癌癥中心黑素瘤項(xiàng)目的主任。她的這項(xiàng)研究旨在探索和解決針對(duì)T細(xì)胞PD-1/PD-L1“剎車”的免疫療法在某些病人身上無響應(yīng)的問題。
Topalian博士亦是約翰霍普金斯大學(xué)彭博~金梅爾癌癥免疫療法研究所的聯(lián)席主任,她在一則新聞發(fā)布文件中提到:“15%-30%的腎細(xì)胞癌病人(常見的腎癌)對(duì)針對(duì)PD-1/PD-L1路徑的免疫療法(如納武單抗)有明顯而持久的響應(yīng)?!彼€表示:“研究人員在努力尋找跡象或者說標(biāo)志物,以預(yù)測該病人是否對(duì)這免疫療法有響應(yīng)。這樣那些不敏感的病人可以節(jié)省時(shí)間轉(zhuǎn)而接受其他治療,也能避免無效的免疫療法可能造成的潛在副作用?!?/span>
根據(jù)Topalian博士的解釋,之前有一些研究顯示PD-L1陽性的腎細(xì)胞癌比PD-L1陰性的腎細(xì)胞癌更有可能對(duì)PD-1路徑阻滯劑產(chǎn)生響應(yīng)。但并非所有的PD-L1陽性的腎細(xì)胞癌都會(huì)對(duì)免疫療法產(chǎn)生響應(yīng)。
為了進(jìn)一步了解,Topalian博士和她的同事們重點(diǎn)分析了來自13名轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性腎細(xì)胞癌病人的存檔腫瘤樣本預(yù)處理,這13名病人在臨床試驗(yàn)期間又繼續(xù)接受了納武單抗的治療。其中4名病人對(duì)納武單抗敏感,而另外9名病人對(duì)該藥品無響應(yīng)。
他們?cè)跓o響應(yīng)的病人體內(nèi)確認(rèn)了110種高水平腫瘤基因表現(xiàn)。其中很多基因與新陳代謝有關(guān)。我們都知道,新陳代謝是細(xì)胞產(chǎn)生能量和清除廢物的化學(xué)過程。
Topalian博士說:“如果這些數(shù)據(jù)在更多病人中得到驗(yàn)證,我們可能可以靠這些信息指導(dǎo)醫(yī)生如何給腎細(xì)胞癌病人制定治療方案?!?/span>
她還注意到,研究人員希望把腎細(xì)胞癌病人的研究成果延伸到其他類型癌癥的治療中。而且,他們?cè)噲D確認(rèn)其他接受抗PD-1治療的腎細(xì)胞癌病人目前的療效。Topalian博士說:“這些研究可能也將為我們揭開加入抗PD-1治療的結(jié)合療法的新型藥物靶標(biāo)。”
對(duì)于那些在初接受免疫療法時(shí)取得療效而之后卻無響應(yīng)的病人,我們?nèi)绾沃委熕麄兊陌┌Y?
有些病人對(duì)于針對(duì)T細(xì)胞PD-1/PD-L1“剎車”的免疫療法產(chǎn)生抵抗。要解決這個(gè)問題,很重要的一點(diǎn)就是我們要理解和掌握獲得抵抗的機(jī)制。這一知識(shí)點(diǎn)將有可能帶領(lǐng)我們找出一種結(jié)合療法,在產(chǎn)生抵抗后,阻止其繼續(xù)發(fā)展,甚至在初階段就將其遏制在搖籃里。
新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志近來發(fā)表一篇論文,介紹了Antoni Ribas博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)研究黑素瘤抵抗抗PD-1抑制劑pembrolizumab (Keytruda)的機(jī)制。Antoni Ribas,醫(yī)學(xué)博士,洛杉磯加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、分子和化學(xué)藥理學(xué)教授,他同時(shí)也是UCLA Jonsson 綜合癌癥中心腫瘤免疫療法項(xiàng)目的主任。(論文地址:http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1604958)
Ribas亦是AACR董事會(huì)成員。他和他的同事分析了來自四名轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤病人的連續(xù)組織樣本。這四名病人在治療初階段對(duì)pembrolizumab有響應(yīng)但之后便再無更多療效進(jìn)展。他們分別在病人接受pembrolizumab治療前后各取了一份樣本來分析。
其中兩位病人的樣本中,研究人員發(fā)現(xiàn)了JAK1或JAK2編碼基因的功能缺失突變,這降低了癌癥細(xì)胞對(duì)其中一種免疫系統(tǒng)分子的敏感性,而這種免疫系統(tǒng)分子有助于對(duì)抗癌癥,被稱為干擾素-γ。在第三位病人的樣本中,抵抗的獲得與β2m基因突變有關(guān),β2m基因突變削弱了T細(xì)胞識(shí)別癌癥細(xì)胞的能力。
這項(xiàng)研究的一位作者 Jesse Zaretsky是Ribas實(shí)驗(yàn)室的博士生。他在華盛頓郵報(bào)上的一篇文章中表示,第四位病人的組織并沒有上述遺傳變異,這也表明還有其他抵抗機(jī)制的原理等著我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。(https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2016/07/13/here-are-some-ways-cancer-can-thwart-the-new-immunotherapy-drugs/ )
下一步我們?cè)撛趺醋觯?/span>
我們剛才提到的研究帶領(lǐng)我們初涉免疫療法的探究。是什么原因使得有些病人對(duì)PD-1免疫療法無響應(yīng)或初有響應(yīng)之后卻沒有。關(guān)于這個(gè)重要的領(lǐng)域,我們會(huì)在“國際癌癥免疫療法大會(huì)”上展開更多的討論。國際癌癥免疫療法大會(huì)將在9月25-28在美國紐約舉行,這是一場由癌癥研究中心(CRI)、癌癥免疫療法協(xié)會(huì)(CIMT)、歐洲腫瘤免疫學(xué)科學(xué)院(EATI)和美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)共同舉辦的醫(yī)學(xué)盛會(huì)。(會(huì)議網(wǎng)址:http://www.cancerimmunotherapyconference.org/#home-1)
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