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  “癌王”胰腺癌治療老大難！這些新療法帶來(lái)新希望！
  
  2021-03-02 來(lái)源：好醫(yī)友
  
  
  
  胰腺癌的發(fā)病率并不算高，但一旦得病，往往兇多吉少，因此也被稱為“癌王”。
  
  目前，隨著醫(yī)療科技的進(jìn)步，許多主要癌癥的生存期都得到了大幅提高，但胰腺癌 5 年生存率仍然只有 5% 左右。我國(guó)平均每年有 9 萬(wàn)人確診胰腺癌，其中 7.9 萬(wàn)人死于這種疾病。
  
  胰腺癌的難題：發(fā)現(xiàn)難。
  
  為什么？
  
  首先，從解剖結(jié)構(gòu)來(lái)看，胰腺躲在其他器官的后面，導(dǎo)致在常規(guī)檢查中（包括一般的影像學(xué)檢查）難以發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。
  
  其次，胰腺癌不屬于高發(fā)的癌癥，不適宜使用 CT 開展大規(guī)模普篩。
  
  相比之下，乳腺癌有鉬靶檢查，宮頸癌有涂片檢查，前列腺癌有 PSA（前列腺特異性抗原）篩查，肺癌也有對(duì)高危人群的低劑量螺旋 CT 篩查，這些篩查讓癌癥治療可以贏在起跑線上，大大減少了相關(guān)癌癥的死亡率。
  
  此外，從癥狀來(lái)看，胰腺癌很擅長(zhǎng)偽裝。
  
  早期胰腺癌沒有明顯和特異性癥狀，患者往往因?yàn)椤赋Ｒ姳憩F(xiàn)」到醫(yī)院檢查，比如惡心、嘔吐、腸蠕動(dòng)異常、疲倦、虛弱、食欲變化、黃疸、背痛、不正常的體重減輕等。
  
  由于癌變會(huì)影響胰腺功能，胰腺癌常常偽裝成糖尿病。有數(shù)據(jù)表明，大約 80% 的胰腺癌患者在確診時(shí)有新發(fā)糖尿病或胰島素不耐受的現(xiàn)象。
  
  在中國(guó)的成年人中，有 10.9% 的人都有糖尿病，有35.7%的人屬于糖尿病潛伏期。[3] 因此對(duì)于出現(xiàn)體重減輕的糖尿病者，需要特別警惕胰腺癌的問(wèn)題。
  
  晚期胰腺癌的治療，難在哪？
  
  胰腺癌的第二個(gè)難：治療難。
  
  兩個(gè)目前在腫瘤治療領(lǐng)域研究火熱的療法：免疫治療、靶向治療，到了胰腺癌的場(chǎng)子里都遭遇了滑鐵盧。
  
  我們平時(shí)常常提到的 PD-1、PD-L1、CTLA-4 都是「免疫檢查點(diǎn)」，而這些蛋白的抗體就是常說(shuō)的免疫治療，其機(jī)制是解除癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，讓免疫細(xì)胞能夠殺死癌細(xì)胞。
  
  一般來(lái)說(shuō)，如果某種癌癥出現(xiàn)的基因突變?cè)蕉?，就越適合使用免疫治療。胰腺癌有的是突變，卻是免疫細(xì)胞的沙漠。
  
  即使 K 藥等免疫治療能解除癌細(xì)胞的防御，但由于缺乏免疫細(xì)胞的支持， K 藥也只是巧婦難為無(wú)米之炊。
  
  抗 PD-1 的 K 藥和 O 藥，目前已經(jīng)獲得 10 多種癌癥適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，卻沒有專門批準(zhǔn)用于胰腺癌的治療。
  
  新的一個(gè)失敗案例是 PD－L1 單抗 durvalumab 聯(lián)合 CTLA-4 單抗 tremelimumab 對(duì)胰腺癌的治療，在 2 期臨床試驗(yàn)中，只有 3.1% 的患者在治療之后出現(xiàn)了客觀緩解，表現(xiàn)相當(dāng)慘淡。
  
  再看看靶向治療。目前，靶向治療給很多癌癥患者帶來(lái)了巨大的希望，比如說(shuō)非小細(xì)胞肺癌，如果能使用 EGFR 靶向藥，不但副作用低于化療，治療效果很好。
  
  靶向藥的作用機(jī)制是針對(duì)癌細(xì)胞特有的基因突變，有選擇性地殺傷癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。
  
  其中，基因突變又可以分為驅(qū)動(dòng)突變和非驅(qū)動(dòng)突變。只有驅(qū)動(dòng)突變對(duì)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的癌變比較重要，通過(guò)靶向驅(qū)動(dòng)突變，就有擒賊先擒王的效果。
  
  相反，如果突變對(duì)致癌性并不重要，靶向藥的效果就成了雞肋，胰腺癌就缺少這樣重要的突變作為合適的靶標(biāo)。
  
  年，美國(guó) FDA 批準(zhǔn) EGFR 抑制劑厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌。在臨床試驗(yàn)中，雖然這種聯(lián)合治療在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善了患者的總生存率（OS），把一年生存率從 17％提高到了 23％，但患者的中位生存期只比對(duì)照治療增加了 10 天。
  
  新的希望：胰腺癌治療如何破局？
  
  既然胰腺癌的癥結(jié)是免疫細(xì)胞太少，如果我們可不可以把免疫細(xì)胞引入胰腺癌組織，提高治療效果呢？
  
  嗯，這確實(shí)是目前的治療思路。
  
  如今一個(gè)比較有希望的藥物是 CXCR4 激動(dòng)劑（BL-8040）。CXCR4 是一個(gè)受體，其配基是 CXCL12，它們之間的互動(dòng)對(duì)于胰腺癌腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)很重要。
  
  我們可以把 BL-8040 比做一只「沙漠駱駝」，它負(fù)責(zé)載著免疫細(xì)胞進(jìn)入胰腺這片免疫沙漠：BL-8040 通過(guò)激活 CXCR4 受體改變腫瘤的微環(huán)境，幫助免疫細(xì)胞更容易進(jìn)入胰腺組織。
  
  臨床試驗(yàn)表明結(jié)果，使用「沙漠駱駝」治療后，胰腺組織中能殺傷腫瘤的 CD8+ 效應(yīng) T 細(xì)胞果然多了。不僅如此，抑制免疫的髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）也同時(shí)減少了。
  
  在相關(guān)的 2 期臨床試驗(yàn)中（COMBAT 臨床研究），對(duì)病情無(wú)法控制的晚期胰腺癌患者考察了兩個(gè)治療方案：BL-8040+K 藥（簡(jiǎn)稱非化療方案），BL-8040+K 藥+化療（簡(jiǎn)稱聯(lián)合化療方案）。
  
  名患者接受了非化療方案，只有 1 名患者出現(xiàn)部分緩解。這名患者入組時(shí)，距離起初診斷時(shí)間已經(jīng)有 2 年多，有六個(gè)肝轉(zhuǎn)移病灶，三個(gè)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床試驗(yàn)屬于三線治療。
  
  在非化療方案治療 7 周后，復(fù)查結(jié)果出現(xiàn)了部分緩解，在 4個(gè)月時(shí)腫瘤病灶大小減少了 39.7％，算是效果顯著。但從總體效果來(lái)看，非化療方案的客觀緩解率只有 3.4%，中位數(shù) OS 為 3.3 個(gè)月。
  
  不過(guò)，對(duì)于胰腺癌 2～3 線治療來(lái)說(shuō)，這樣的效果已經(jīng)相當(dāng)不錯(cuò)了。如果仔細(xì)分析一下，其中二線治療的中位數(shù) OS 為 7.5 個(gè)月，也不算太差，主要是三線治療的效果拉了后腿。
  
  在聯(lián)合化療方案方案中，客觀緩解率達(dá)到 32%，mDOR (緩解持久期）為 7.8 個(gè)月，整體高于非化療方案。
  
  從這個(gè)結(jié)果來(lái)看，還需要有 K 藥來(lái)解除癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抵抗，也需要化療的協(xié)助。化療通過(guò)直接殺死癌細(xì)胞，增加癌新抗原的釋放，方便 CD8+ 效應(yīng) T 細(xì)胞識(shí)別靶點(diǎn)，還能減少免疫抑制的 Treg 細(xì)胞，增強(qiáng) CD8+ T 細(xì)胞的殺傷力。
  
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