隨著針對免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1、CTLA4的單抗藥物在臨床上的成功，腫瘤治療開始進(jìn)入了IO時代，從Opdivo與Yervoy聯(lián)用看到了更優(yōu)于單獨(dú)使用其中一種藥物，針對這三種免疫檢查點(diǎn)的雙特異性抗體逐漸成為研發(fā)熱點(diǎn)，與此同時，不少藥企還將眼光放至尋找三聯(lián)免疫療法的新靶點(diǎn)，以期增強(qiáng)對低免疫原性的“冷腫瘤”的療效。
ESMO公布了更多雙抗結(jié)果
近期結(jié)束的ESMO會議上，Macrogenics和中山康方分別公布了兩個雙抗產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
AK104公布的I期實(shí)體瘤試驗(yàn)中，間皮瘤亞組人群的數(shù)據(jù)，15名晚期轉(zhuǎn)移性但未接受過任何免疫治療的間皮瘤患者，有效性O(shè)RR達(dá)到20%。晚期惡性胸膜間皮瘤（MPM）的一線治療的創(chuàng)新一直停滯不前，在過去的20年中很少有治療突破。直到Checkmate-743試驗(yàn)OS的成功才使得免疫抑制劑在一線治療開始站穩(wěn)腳跟。
間皮瘤免疫抑制劑一線療法試驗(yàn)
目前AK104相對于Checkmate-743試驗(yàn)數(shù)據(jù)由于人數(shù)太少，ORR尚未成熟，但在試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的3或4級不良事件的發(fā)生率為17％，低于Opdivo / Yervoy的Checkmate-743間皮瘤研究的21％。只有6％的AK104治療的患者因與治療相關(guān)的不良事件而中止，而Checkmate-743中Opdivo / Yervoy的患者為23％。但長期安全性還有待觀察，或后續(xù)考慮可以與化療聯(lián)用。
Macrogenics公布的一項(xiàng)MGD019用于30名晚期不同類型的實(shí)體瘤患者的劑量遞增I期臨床試驗(yàn)，有效性結(jié)果ORR達(dá)13％，這其中還包括目前對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無反應(yīng)的腫瘤類型的活性，包括微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌MSS CR和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。若僅看6.0 mg/kg結(jié)果，ORR達(dá)到22%。不良反應(yīng)與Opdivo / Yervoy相似，3級或以上AE有33%，其中一半來自較高劑量組，即10mg / kg。II期計(jì)劃計(jì)劃以6.0 mg/kg的劑量在MSS CRC和NSCLC初治的人群中進(jìn)行拓展。
目前臨床在研的主要PD-(L)1/CTLA-4雙抗產(chǎn)品
下一個聯(lián)用的免疫靶點(diǎn)
圍繞著T細(xì)胞，PD-(L)1X CTLA4之后，不少藥企開始尋找下一個能聯(lián)用的免疫靶點(diǎn)。
共刺激和共抑制性免疫檢查點(diǎn)
共抑制受體分子，免疫系統(tǒng)"剎車"新靶標(biāo)，包括淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）和T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（TIGIT）。
LAG-3：選擇性的表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，主要是負(fù)責(zé)抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放以介導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài)的蛋白。抑制LAG-3能夠讓T細(xì)胞重新獲得細(xì)胞毒性活性，降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的功能，從而增強(qiáng)對腫瘤的殺傷效果。臨床階段進(jìn)展得較快的是BMS的relatlimab，全球已經(jīng)開展了多個II/III期試驗(yàn)，其次是默克的MK-4280也進(jìn)入了II期臨床。信達(dá)生物于2020年8月25日申請的IBI323，LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，臨床申請獲得受理。
TIM-3：主要在在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上表達(dá)，但它也在樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)。TIM-3的配體包括半乳糖凝集素-9(Gal-9)，Gal-9可以促進(jìn)T細(xì)胞耗盡和激活抑制性的細(xì)胞，因此受到關(guān)注。臨床階段進(jìn)展較快的是諾華TIM-3單抗MBG453，全球處于骨髓增生異常綜合征和慢性髓系白血病的III期臨床階段。禮來在2019年時將PD-L1 / TIM-3雙抗移出研發(fā)管線，僅將其TIM-3抗體保留，正在開展單藥或聯(lián)用PDL1抗體的I期臨床試驗(yàn)，目前羅氏的PD-1/TIM-3雙抗RO7121661正在臨床開發(fā)。
TIGIT: 在多種實(shí)體瘤的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上都有表達(dá)，通過抗 TIGIT 抗體阻斷 TIGIT 與其配體結(jié)合，或許可以恢復(fù)抗腫瘤應(yīng)答，并增強(qiáng)抗 PD-1/PD-L1 抗體的活性。羅氏的tiragolumab是全球研究進(jìn)展較快的一款TIGIT抗體。
共刺激受體分子，免疫系統(tǒng)“油門”新靶標(biāo)，分為兩類，一類是 T細(xì)胞活化第二信號的參與者，包括CD28，OX40、4-1BB和ICOS等，由于非特異性，安全性是一個值得關(guān)注的問題, 有CD28和4-1BB激動型單抗藥物在早期研發(fā)的時候，都曾有因安全性而開發(fā)停滯；另一類是通過激活B細(xì)胞來間接激活腫瘤特異性T細(xì)胞，主要是表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的CD40，在NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞和激活的T細(xì)胞上也有表達(dá)。CD40與表達(dá)在T細(xì)胞的CD154結(jié)合，當(dāng)過度激活時會引起自身免疫病；當(dāng)激活不足時，則在腫瘤免疫忽視中做幫兇。腫瘤治療中靶向CD40的重要性來自其在B細(xì)胞淋巴瘤中的直接抗腫瘤作用，激活先天免疫監(jiān)視并誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫的能力。
共刺激和共抑制性免疫檢查點(diǎn)抗體主要在研產(chǎn)品
潛在免疫靶點(diǎn)在實(shí)體瘤和血液瘤中的不同
目前PD-(L)1或CTLA-4抗體已經(jīng)在不少實(shí)體瘤中證明了療效，在考慮使用IO三聯(lián)療法提高療效時加入共刺激受體分子抗體“加油門”是一種策略，目前羅氏正在嘗試的將其CD40抗體Selicrelumab與自家的另外兩個單抗atezolizumab、曲妥珠單抗聯(lián)用于治療實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)，類似的，另一個Apexigen的CD40抗體APX05M，正在將其與BMS的Nivolumab和FivePrime Therapeutics旗下一款在研抗CSF-1抗體cabiralizumab用于實(shí)體瘤。
PD-1抗體既往數(shù)據(jù)在血液瘤領(lǐng)域戰(zhàn)績不佳，但也許可以聯(lián)用以增強(qiáng)在難治性的血液瘤中的療效，安進(jìn)的CD3XCD19雙抗Blinatumomab盡管于2014年12月獲FDA批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陰性的復(fù)發(fā)性或難治性前體 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、惰性 B 細(xì)胞淋巴瘤，但銷售一直未達(dá)到預(yù)期，目前正在進(jìn)行與pembrolizumab聯(lián)用于復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞ALL并伴有高骨髓淋巴細(xì)胞淋巴母細(xì)胞比例的患者，I期試驗(yàn)顯示安全耐受。
類似的，CD47是目前在血液瘤研發(fā)中炙手可熱的靶點(diǎn)，是癌細(xì)胞上過度表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)分子，當(dāng)癌細(xì)胞為了避免被巨噬細(xì)胞吞噬會表達(dá)CD47,發(fā)出的“don’t eat me(不要吃我)”信號，目前也開始聯(lián)用PD-1單抗或CD47/PD-1雙抗策略進(jìn)攻實(shí)體瘤，在2020年ASCO大會上公布了ALX Oncology的CD47抗體ALX148與Pembrolizumab聯(lián)用的的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果，先前接受鉑類藥物治療的頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者表現(xiàn)出40％的客觀緩解率（ORR），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.6個月，中位總體生存期（OS）未達(dá)到。國內(nèi)信達(dá)生物的PD-L1/CD47的雙抗IBI322、翰思生物PD-1/CD47的雙抗HX009都處于早期臨床階段，都納入了實(shí)體瘤人群進(jìn)行探索。
以上都是可能的三聯(lián)IO療法，而三特異性抗體目前臨床進(jìn)展較快的是賽諾菲的SAR442257，CD38/CD28/CD3，TCR-CD3復(fù)合體傳遞T細(xì)胞信號，CD28既能作為T細(xì)胞活化的第二信號，又可以與CD38搭配成在多發(fā)骨髓瘤和其他血液腫瘤上特異性表達(dá)的靶點(diǎn)，增強(qiáng)靶向能力，包括對CD38低表達(dá)的骨髓瘤細(xì)胞。目前正在開展針對復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)。
賽諾菲三抗SAR442257作用機(jī)制
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