日前,哈佛醫(yī)學院、丹娜-法伯癌癥研究所與麻省理工學院合作的一項研究報告指出:一些癌癥患者在使用免疫檢查點抑制劑治療后出現(xiàn)代謝失衡,這可能引起免疫治療無效,以及生存期縮短。
研究人員指出,這種代謝變化反映了癌細胞或免疫系統(tǒng)對PD-1抗體藥物治療的“適應(yīng)性抵抗機制”,與晚期黑色素瘤和腎癌患者的生存率下降有關(guān)。這種變化越大,對生存率的影響就越大。這種變化體現(xiàn)在色氨酸轉(zhuǎn)化為代謝物犬尿氨酸的水平上。
研究共同作者Toni K. Choueiri博士和Marios Giannakis博士,圖片來源:丹娜法伯癌癥中心
免疫檢查點抑制劑,如納武利尤單抗,是一種釋放免疫反應(yīng)分子制動器的藥物,癌癥經(jīng)常使用這種“免疫剎車”來逃避免疫T細胞的攻擊。其中一種分子制動器被稱為PD-1,在一些癌癥患者中,PD-1藥物已被證明非常有效,但總的來說這些藥物只讓少數(shù)患者獲益。丹娜法伯Lank泌尿生殖腫瘤中心主任Choueiri說:“關(guān)鍵的問題在于,哪些人對PD-1抑制劑有反應(yīng)?!?/span>
他們研究了癌癥組織樣本,尋找可能與免疫檢查點抑制劑的作用效果有關(guān)的因素,包括在腫瘤DNA中與癌癥相關(guān)的突變數(shù)量,與響應(yīng)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的基因特征等。目前的研究中發(fā)現(xiàn)的代謝變化可通過液體活檢實現(xiàn),這比組織活檢有著顯著的優(yōu)勢。
丹娜法伯癌癥研究所腫瘤專家、哈佛醫(yī)學院醫(yī)學助理教授Giannakis說:“在接受納武利尤單抗治療的大多數(shù)患者中,我們發(fā)現(xiàn)犬尿氨酸的水平升高。這種物質(zhì)被認為具有免疫抑制作用?!?/span>
在這項研究中,研究人員分析了三項獨立免疫治療試驗患者的血液樣本,并在治療開始前和治療期間的幾個時間點測量了代謝物的變化。在黑色素瘤患者中,第4周時,78%的患者色氨酸-犬尿氨酸轉(zhuǎn)化率增加,26.5%的患者增加比例超過50%。在腎癌患者中,納武利尤單抗的治療效果也與犬尿氨酸增加有關(guān)。
分析表明,黑色素瘤和腎癌患者在接受納武利尤單抗治療后色氨酸-犬尿氨酸轉(zhuǎn)化率增加,與較低的生存率有關(guān)。具體來說,血液檢測顯示轉(zhuǎn)換率在50%以上的黑色素瘤患者,中位生存期只有15.7個月,而低于這一比例的患者中位生存期超過39個月。腎癌患者中位生存期分別為16.7個月和31.3個月。
PD-1抑制劑究竟如何導致色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸?雖然目前機制還不清楚,但一種叫作IDO的酶在色氨酸合成犬尿氨酸的過程中起著重要作用。它還與多種癌癥有關(guān)。然而,丹娜法伯癌癥研究所的研究人員指出,一項IDO抑制劑單藥治療晚期黑色素瘤患者的隨機臨床試驗并未得到積極結(jié)果,但這項研究沒有觀察這些患者體內(nèi)的犬尿氨酸水平。
研究人員認為,免疫檢查點抑制劑和IDO抑制劑聯(lián)用,有望讓部分因免疫檢查點抑制劑激活犬尿氨酸信號通路的患者獲益。接下來,他們將對此展開進一步研究。